胰腺癌应与胃部疾病、黄疸型肝炎、胆石症、胆囊炎、原发性肝癌、急性胰腺炎、壶腹癌、胆囊癌等病进行鉴别。
1.各种慢性胃部疾病:
胃部疾患可有腹部疼痛,但腹痛多与饮食有关,黄疸少见,利用X线钡餐检查及纤维胃镜检查不难作出鉴别。
2.黄疸型肝炎:
初起两者易混淆,但肝炎有接触史,经动态观察,黄疸初起时血清转氨酶增高,黄疸多在2~3周后逐渐消退,血清碱性磷酸酶多不高。
3.胆石症、胆囊炎:
腹痛呈阵发性绞痛,急性发作时常有发热和白细胞增高,黄疸多在短期内消退或有波动,无明显体重减轻。
4.原发性肝癌:
常有肝炎或肝硬化病史、血清甲胎蛋白阳性,先有肝肿大,黄疸在后期出现,腹痛不因体位改变而变化,超声和放射性核素扫描可发现肝占位性病变。
5.急慢性胰腺炎:
急性胰腺炎多有暴饮暴食史,病情发作急骤,血白细胞、血尿淀粉酶升高。慢性胰腺炎可以出现胰腺肿块(假囊肿)和黄疸,酷似胰腺癌,而胰腺深部癌压迫胰管也可以引起胰腺周围组织的慢性炎症。腹部X线平片发现胰腺钙化点对诊断慢性胰腺炎有帮助但有些病例经各种检查有时也难鉴别,可在剖腹探查手术中用极细穿刺针作胰腺穿刺活检,以助鉴别。
6.壶腹周围癌:
壶腹周围癌比胰头癌少见,病起多骤然,也有黄疸、消瘦、皮痒、消化道出血等症状。而壶腹癌开始为息肉样突起,癌本身质地软而有弹性,故引起的黄疸常呈波动性;腹痛不显著,常并发胆囊炎,反复寒战、发热较多见。但两者鉴别仍较困难,要结合超声和CT来提高确诊率。壶腹癌的切除率在75%以上,术后5年存活率较胰头癌高。
以紧密连接蛋白为靶标开发药物
摘要: 药物靶标的选择和药物靶向传递的能力是药物开发的关键所在。最常见的药物靶标是膜蛋白,例如G蛋白偶联受体、离子通道和转运体,很少有人将相邻细胞之间的紧密连接(TJ)膜蛋白作为药物靶标。最近,TJ在细胞生物学方面的进展,揭示了TJ的屏障功能和防御功能,表明以TJ作为药物开发的靶标有着广阔前景。
药物靶标的选择和药物靶向传递的能力是药物开发的关键所在。最常见的药物靶标是膜蛋白,例如G蛋白偶联受体、离子通道和转运体,很
少有人将相邻细胞之间的紧密连接(TJ)膜蛋白作为药物靶标。最近,TJ在细胞生物学方面的进展,揭示了TJ的屏障功能和防御功能,表明以TJ作为药物开发的靶标有着广阔前景。
屏障功能和药物传递
紧密连接膜蛋白Occludin和Claudin是控制物质穿过内皮和上皮细胞间连接的关键部件,直到上世纪90年代被发现之后,对细胞间路径/TJ机制的研究才开始逐步取得进展。研究人员建议,将以TJ为靶标的药物传递系统分为两类:第一代TJ调节剂(没有针对TJ的特异性成分)和第二代TJ调节剂(即针对TJ的特异性成分)。
第一代TJ调节剂疏水分子的吸收主要通过简单扩散从细胞膜顶部进入上皮细胞。相反,亲水分子不能通过上皮细胞层。
调整TJ屏障为低通透性药物的传递提供了可能。其实,早在20世纪60年代,人们就开始把TJ调整基因作为渗透促进剂进行研究。最初,常用表面活性剂和螯合剂增加药物的渗透性,后来发现胆盐和脂肪酸也能增加药物的渗透性。进一步研究这些渗透促进剂的作用机制后发现,有一些是通过细胞间途径来提高药物渗透性的--通过EDTA激活蛋白激酶 C耗竭细胞外钙和调节连接的完整性,导致细胞间隙扩大。目前临床上常用钠盐作为吸收促进剂--原理是通过磷脂酶C激活诱导钙依赖型肌动蛋白细丝收缩,从而打开TJ。其他调节TJ的渗透促进剂包括一氧化氮供体、甾体洗涤剂酰基肉碱和黏附聚合物。
虽然这些物质增强了药物的渗透性,但在使用过程中也伴随着很多问题:靶分子的组织特异性非常低、有毒物质侵入、破坏细胞膜等。
第二代TJ调节剂Occludin调节剂通过Oc鄄cludin调节TJ的公认方法是防止毗邻Occlu din分子的相互作用。研究曾经表明,一种与Occludin细胞外区域相对应的合成肽,可以调节TJ的渗透性。据观察,TJ渗透性的变化和Occludin水平下降之间存在联系,而当用Occludin肽调节细胞时,TJ的其他成分,如Zo-1、Zo-2和Cingulin并没有受到影响。
另一种与Occludin细胞外环相对应的短肽(14个氨基酸)可能是肠道和气道上皮细胞TJ调节子的一个新原型。此外,融入Oc鄄cludin的睾丸特异性配体肽能够特异、可逆地调节血睾屏障。因此,这些肽可以作为Oc cludin细胞外环路的拮抗剂,通过干扰细胞侧膜Occludin分子间的相互作用来调节TJ。一个分子靶向分子融合到一个Occludin调节器,就可以产生一个新的药物输送策略。
Claudin调节剂Claudin是TJ发挥屏障功能和选择性离子运输的一个关键分子。与Occlud in相似,Claudin也是由四个跨膜蛋白和两个细胞外区域组成。但目前尚未有用与Claudin细胞外区域相对应的合成肽来调节TJ的相关报道。产气荚膜梭菌肠毒素(CPE)有两个功能域:N端细胞毒性域和C末端受体结合域。19 97年发现了CPE受体;1999年发现Claudin-4是相同的CPE受体。C端CPE(C-CPE)处理的结果是,紧密连接的完整性下降,同时Claudin-4水平下降。还有研究发现,C-CPE增强空肠吸收的能力是临床用作吸收促渗剂的癸酸钠的400多倍。此外,Claudin-1和Claudin-5缺陷小鼠的数据显示,Claudin -1