作者：程书钧 转自：第三届全国肿瘤大会 从正常细胞发展到恶性肿瘤常常需要经过数年到数十年的时间，期间在细胞的结构与功能上发生了一系列改变，这是一般称之为癌变的过程(Malignant tra formation）。在这漫长的癌变过程中，是否存在不同的发展阶段，也就是说在癌变之前是否有癌前病变阶段，如果存在癌前病变，它与癌变有什么联系与区别，控制癌前病变的发生与发展，能否最终达到控制肿瘤的目的，这是当前肿瘤研究的热点课题之一。
一、 癌变是多阶段的发展过程
癌前病变(Precancer或Premalignant)是病理学家用于描述病变的形态学的名称，是指一类具有细胞不典型性(Cellular atypia)和分化异常(Disturbed differentiation)的增生性病变，这种病变在不同程度上以后可能会发展成癌。根据我国河南林县食管癌高发区的临床研究，食管上皮的不典型增生和食管癌的发生有密切关系。食管轻度、中度和重度不典型增生，在3.5年中分别有5%，25%，及65%发展成食管癌。据国外报道，15～70%宫颈原位癌在10年后会发展成侵袭癌；大约在3.5～4.5年中，16%的宫颈轻度不典型增生发展成重度不典型增生及原位癌。吸烟是引起人肺癌的主要因素，在长期吸烟人的支气管粘膜中，可发现一系列组织学改变，包括基底细胞增生，鳞状化生，不典型增生，及原位癌，这些病变发生的频率与吸烟量有明显相关关系。遗传学及分子生物学研究表明，不仅在肺癌组织，而且在其临近的单纯性增生，不典型增生的组织中，已经发现一系列改变，包括3p，9p，17p，11q及5q部位基因的杂合性缺失。这些基因杂合性缺失在肺癌组织及临近的癌前病变中是很相似的，而且随着病变程度的加重，这些缺失的频率也升高。
大量的临床观察及基础研究资料，使人们有理由想信癌变是一个多阶段的发展过程。从正常细胞到癌之间有一个癌前病变阶段。从癌前病变发展成癌是一个缓慢的过程。大约需要5～20年，癌变过程的长短不仅取决于癌病部位，致癌因素的强弱，而且和个体的易患性密切相关。癌前病变的另一个特点是具有一定的可逆性。如宫颈原位癌的检出率要明显高于浸润癌，也就是说有相当一部分原位癌不会发展成浸润癌。据报道，宫颈原位癌有30%或更高的机率会自行消退。有人通过连续追踪观察，发现皮肤不典型增生病变有25%可自行消退。
表现出相同病理形态的癌前病变，为什么有的可以发生癌变，而有的可长期稳定甚至消退，这可能是由于相同的病理形态之中包含有不同的分子类型(Molecular type)。研究表明，癌前病变阶段的细胞，已经发生了一系列的基因异常表达，但人们还不清楚是什么样的基因异常表达的累积，使细胞不断具有生长优势，最终发展成不可逆转的癌细胞。而不具备这种生长优势的细胞可以存在一段时间，乃至最终消退。从生物学意义上来讲，前者才是具有癌变潜能的癌前病变阶段的细胞。这种与癌变密切相关的基因异常表达累积，在不同组织的癌前病变中可以有所不同，即使是相同组织中的癌前病变，在不同个体中，这种异常的累积也未必会完全一样。
二、 癌前病变—肿瘤防治的关键阶段
长期以来，肿瘤医院治疗的病人，以中、晚期肿瘤居多，治愈率(5年生存率)很低，虽然早期癌病人疗效较好，但仍有相当于一部分病人难以治愈。肿瘤治疗的关键在于早期发现、早期治疗，这已成为人们的共识。
1． 早期癌的概念需更新：目前医院诊断早期肿瘤，主要是靠影像学诊断技术，一般都是在具有明显的占位性病变后才得以确诊。但从细胞癌变的生物学角度去理解，这种占位性病变已经不是癌变的最早期，早期癌的概念需要进一步更新。事实上随着新技术、新方法的出现，以及肿瘤发生、发展的临床和基础研究的深入，人们已经开始诊断出更早期的肿瘤，如费城1号(Ph1)染色体的发现，即22号染色体缺失的一段易位到9号长臂末端，形成abl/bcr融合基因，这一标记染色体的出现可以识别出更早期的慢粒白血玻C-myc基因易位至14号染色体免疫球蛋白重链基因位点上(c-myc/IgG)，导致C-myc基因过表达，对Burkitt淋巴瘤的发生和早期诊断具有特殊意义。毫无疑问，随着人们对早期癌的认识及诊断能力的提高，肿瘤治愈率将会提高到一个新的水平。
2． 癌前病变将引起重视：科学的发展将会使人们认识到治疗这种占位病变的早期肿瘤，可能不是最终控制肿瘤的最有效的办法。当研究者们找到癌前病变细胞是如何发展成不可逆的癌细胞的答案时，也就是说能够准确地预报哪些分子类型的不典型增生(真正的癌前病变)，在大约多长时间内会发展成目前尚难以发现的微小早期癌时，肿瘤的早期诊断将会取得战略性的突破。到那个时候也将会产生控制早期癌发生的更有效方法，使肿瘤的发生率明显下降。我们可以预测，未来的肿瘤医院(数十年之后)将是以诊治微小早期癌和癌前病变为主要任务，肿瘤的治愈率将极大提高。
尽管我们现在还不大清楚癌前病变发生、发展的分子机理，但是科学家们已经开始探索如何控制癌前病变。一个新的研究领域肿瘤化学预防(Chemoprevention of cancer)已经出现，即在肿瘤发生侵袭或转移之前，用药物(或其它干预手段)阻止或逆转癌变过程。美国公布了tamoxifen预防乳腺癌的结果，13,388名年龄35岁和35岁以上的妇女，随机分组，每日服用tamoxifen 20mg共5年，69月后，服药组人群乳腺癌发生率比不服药的对照组下降49%，这种抑制作用对有乳腺不典型增生的病人更为明显。美国FDA已批准tamoxifen可以作为降低乳腺癌发生的药物进行使用。另有报道，头颈癌病人经局部治疗后，服用13-顺式-维甲酸，可以明显降低第二个原发肿瘤的发生。在芬兰进行的另一项研究表明，50至69岁吸烟男性，服用维生素E 50mg/天，6年后，其前列腺癌发生率下降34%，结肠、直肠癌发生率下降16%。我国河南林县食管癌高发区人群，服用维生素E 30毫克/天，硒50毫克/天，及β胡萝卜素15毫克/天，5年之后，与不服药的对照组相比，服药组总癌死亡率下降13%，胃癌死亡率下降21%。尽管这些研究结果是初步的，但它已经清楚表明，控制癌前病变是降低恶性肿瘤发生率的有效途径。
3． 预测高危个体将成为可能：绝大多数人类恶性肿瘤是由于环境致癌因素与体内基因相互作用而导致的，暴露于相同致癌因素中的人群，由于个体差异性的存在，只有部分人会发生肿瘤。吸烟与肺癌的关系就是很好的例子，由于不同个体之间细胞色素P-450酶和谷胱甘肽转硫酶活性不一样(与基因多态性有关)，会影响到香烟中致癌物的代谢，从而使不同个体发生肺癌的敏感性有所不同。着色性干皮症患者缺乏对嘧啶二聚体进行修复的DNA修复酶，因而对紫外线照射诱发皮肤癌的危险性比正常人高100多倍。BRCA1，BRCA2，及P-TEN基因突变，使妇女发生乳腺癌及卵巢癌危险性大大提高，带有这种基因突变的个体，40岁以上的妇女有50～75%会发生乳腺癌，而卵巢癌发生的机率也上升10多倍。这些研究提示个体差异在肿瘤发生中有重要意义，随着科学不断发展，识别肿瘤高危个体的