作者：于世英 转自：抗癌网
WHO癌症疼痛三阶梯止痛原则作为临床治疗癌痛的基本指南和教育工具已得到广泛认可。然而，临床实际癌症疼痛治疗工作远比三阶梯止痛原则复杂得多。因此，有必要在WHO三阶梯止痛原则基础上制定更具可操作性的临床指南细则。制定合理临床指南细则需获得临床试验科学证据支持，本文介绍癌症疼痛机制研究及止痛治疗临床试验资料Meta分析方面的进展。
一、深入研究癌症疼痛发生机制
正常情况下，疼痛是人体与生俱来保护性防御机制，疼痛警示人体躲避危险或寻求医疗帮助。然而，疼痛感受不仅是一种痛苦的感觉体验，而且也可能因疼痛持续存在而发展成为一种疾玻2002年国际疼痛研究协会（IA ）提出慢性疼痛是一种疾玻对慢性疼痛的发生机制及临床表现演变过程的研究进展，支持慢性疼痛是一种疾病的学说。
与急性疼痛相比较，慢性疼痛不仅表现为疼痛持续时间，而且还可能表现为病因不明确，疼痛程度与组织损伤程度呈分离现象，痛觉过敏、异常疼痛、常规止痛治疗疗效不佳等特点。这些现象提示，慢性疼痛与急性疼痛的发生机制既有共性也有差异。近年的研究进展为该推论提供了一些依据。疼痛神经传导过程有四个基本环节：伤害感受器的痛觉传感（tra duction）；一级传入纤维、脊髓背角、脊髓-丘脑束等上行束的痛觉传递（tra mi ion）；皮层和边缘系统的痛觉整合（intepretation）；下行控制和神经介质的痛觉调控（modulation）。慢性疼痛的发生，除伤害感受性疼痛的基本传导调制过程外，还有表现出不同于急性疼痛的特殊发生机制。
（一）伤害感受器过度兴奋
反复慢性刺激促使脊髓背角细胞释放神经介质，从而产生逆向动作电位，由神经反向传至感受器。储存在神经末端的化学物质颗粒释放P物质和神经生长因子，导致伤害感受器兴奋性增高，外周痛觉信号向中枢的传递增强。因此，严重的慢性疼痛病人甚至可能在无任何刺激的情况下也会感觉到疼痛。
（二）受损神经异位电活动
临床上，常常可以看到不少慢性疼痛患者在手术及组织损伤愈合后仍然在原创伤处顽固存在持续性疼痛。其发病机制在于神经损伤导致神经元的异位电活动而产生痛觉异常。神经损伤引起痛觉异常通常与神经损伤方式有关。横断性神经损伤可能在中枢残端形成神经瘤状结构，这是由于轴突运输的正常通道受到破坏，来自胞体的轴浆和其它活性物质被无序地堆积在残端而形成神经瘤。此时，虽然受损器官的末梢感受器不能诱发任何疼痛，但病人会感到神经的原靶器官自发产生幻肢痛或自发性疼痛。然而，选择性地损伤有鞘纤维而保留传递痛觉信号的C类纤维，则表现为自发性疼痛和感觉倒错，而损害性刺激损伤神经支配的感受野则诱发出痛觉过敏、痛性感觉异常。神经损伤诱发异位电活动的发放形式与正常神经末梢受刺激产生的传入活动具有明显的差别，受损神经可以在无任何外部刺激的条件下产生高频簇状放电，导致痛觉过敏和感觉异常。
（三）痛觉传导离子通道和受体异常
慢性疼痛过程中，痛觉传导离子通道和受体发生异常变化。神经损伤区及它的DRG神经元对离子通道药物的敏感性明显高于正常神经。神经轴突的钠离子、钾离子、钙离子通道都可能发生异常表达和异位分布，大量的异位和自发的非编码传入放电，促使痛觉过敏和感觉异常。慢性疼痛促使谷氨酸盐释放，并激活 N－甲基－D天门冬氨酸（NMDA）受体，导致神经细胞与其他不参与疼痛传导的细胞建立新的联系，在大脑不同区域建立的新联系使疼痛的定位和机体自身镇痛过程变得更为复杂，从而引起慢性疼痛感觉的扩散、泛化以及痛觉皮区分布界限的紊乱。在慢性神经病理性疼痛时，交感神经可释放去甲肾上腺素、P物质和前列腺素等，使传入神经敏感化；也可向背根神经节“出芽”形成侧枝支配感觉神经元，形成痛觉过敏, 甚至发生痛觉超敏(allodynia)现象。
（四）中枢神经系统重构
慢性疼痛的“疼痛记忆”表现为损伤治愈后疼痛信号依然持续存在。这种“疼痛记忆”并非心理性因素的结果，而是具有中枢神经系统重构这样的病理基矗“疼痛记忆”将进一步加重慢性疼痛对病人认知行为和精神心理的损害。
癌症患者的慢性疼痛刺激可能导致中枢神经系统发生病理性重构，导致疼痛疾病进展和疼痛治疗更加难以控制。因此，应该充分重视癌症疼痛的及早止痛治疗，以防止疼痛记忆被强化，防止疼痛慢性化过程加速恶化。对癌症疼痛患者的及时有效止痛治疗，至少可延缓疼痛慢性化过程的发展。
疼痛机制研究进展结果，不仅支持癌痛三阶梯止痛治疗指南根据患者疼痛程度及时用相应的强效止痛药基本概念，而且也支持癌痛三阶梯止痛治疗指南的辅助及联合用药观念。
二、阿片类镇痛药
（一）口服吗啡
长效吗啡口服用药的循证医学荟萃分析研究进展：
（1）吗啡控释片的血药峰浓度及达峰时间的研究 129项研究报告，2146例受试者(其中454例病人，1692例健康志愿者)。三种类型口服吗啡用药后的血浆药物峰值浓度，吗啡即释片6 nmol/L/mg，吗啡控释片3nmol/L/mg，吗啡24小时控释片0.5nmol/L/mg。用药后血药达峰值浓度的时间吗啡即释片1小时, 吗啡控释片2.7小时，吗啡24小时控释片8.5小时。
（2）吗啡代谢产物的研究 吗啡的活性代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸甙（morphine-6- glucuronide，M6G）和吗啡-3-葡萄糖醛酸甙（morphine-3-glucuronide，M3G）。荟萃分析57份吗啡代谢产物临床研究报告，这57份研究资料共包括91个研究中心1232例患者的吗啡代谢产物血浆浓度检测值。结果：肾功能受损的病人吗啡活性代谢产物血浆浓度值明显增加，儿童患者，尤其是新生儿的吗啡活性代谢产物值较低。
（3）Wiffen等分析口服吗啡用于治疗中重度癌痛的55份研究报告，研究共包括3061例中重度癌痛患者。对照分析口服吗啡控释剂(MSR)与口服吗啡即释剂 (MIR)的镇痛疗效及不良反应。结果：吗啡是强有效的镇痛剂；口服吗啡缓释剂与即释剂镇痛疗效无差异；不同类型吗啡缓释剂可持续镇痛12h或24h；不良反应常见，但因无法耐受不良反应而停药仅占4%。
（二）芬太尼透皮贴剂
Clark等分析芬太尼透皮贴剂与口服吗啡控释剂对照试验用于治疗癌痛及非癌痛的4项临床试验资料。1220例患者用药28天评价疗效。两种药物止痛疗效相似，但非癌痛患者接受芬太尼透皮贴剂的疗效显著优于吗啡缓释剂（P= 0.002)。Allan等Meta分析8项临床试验2500例患者用芬太尼透皮贴剂的安全资料。芬太尼透皮贴剂治疗出现 up3;1种不良反应的发生率(72%)显著低于口服吗啡控释剂(87%，P<0.001)。 5种最常见的不良反应中，有4种在芬太尼透皮贴剂治疗时显著低于口服吗啡缓释剂（便秘 17% vs 48%，恶心31% vs 38%，嗜睡13% vs 25%，眩晕8% vs 13%；P值均<0.001)。两组的呕吐反应发生率相似(20% vs 21