项目负责人:张妲, 200433, 上海市长海路174号,中国人民解放军第二军医大学附属长海医院病理科.
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收稿日期:2003-06-27 接受日期:2003-08-16
摘要Barrett食管与食管癌发生有关，尤其是与食管腺癌密切相关，而环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的过表达与Barrett食管及其相关腺癌的发生、发展有关，通过干预治疗有可能阻断其进一步向恶性肿瘤发展.非甾体类消炎药抗肿瘤细胞增生和诱导肿瘤细胞凋亡的作用已引起广泛关注，其抗肿瘤作用机制可能与抑癌基因失活、改变某些与增生及凋亡有关基因表达、影响免疫、促进肿瘤血管生成有关.本文就COX-2与Barrett食管及其相关腺癌的研究进展进行综述.
张妲,杜昕, 戴益民.环氧合酶-2与Barrett食管及其相关腺癌的关系.世界华人消化杂志
2004;12(5):1172-1175
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引言近年来，Barrett食管及其相关腺癌的早期诊断技术已有明显提高，其治疗手段亦有多种，但预后仍不容乐观，面对治疗的诸多困扰，应将研究的重点转移到积极探索有效化学预防措施上.1980年代以来，西方数项大型流行病学调查发现，长期使用非甾体类消炎药(non-steroidalanti-inflammatory
drugs， AIDs)治疗的类风湿性关节炎患者结肠癌的发生率下降40-60%[1].此后一系列调查亦证实长期使用 AIDs能减少和预防食管癌、胃癌、结肠癌等胃肠道肿瘤的发生，应用阿司匹林或其他 AIDs者每年食管癌发生率约低40%[2].并且近来研究结果更增强了 AIDs防治食管腺癌的可行性[3]，对于降低食管腺癌的发病率和死亡率意义重大. AIDs不仅有抗炎、解热、镇痛和抗血小板聚集作用，还有抗肿瘤增生和诱导肿瘤细胞凋亡作用，尤其在家族性腺瘤病[4]中的良好疗效已得到认可.此类药物部分通过抑制环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)起到抗肿瘤作用，此作用已逐渐引起研究者的关注，研究范围也由最初集中于结直肠肿瘤发展到现在对肝癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤的化学预防作用.现就COX-2在Barrett食管及其相关腺癌的表达、在肿瘤发生发展中的作用机制及特异性COX-2抑制剂的临床应用等方面的研究进展综述如下:
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环氧合酶的生物学特性COX-2又称前列腺素内氧化酶还原酶，是一种双功能酶，具有环氧合酶和过氧化氢酶活性.COX是非甾体类消炎药的靶目标之一，是催化花生四烯酸产生前列腺素(prostaglandin，PG)的关键酶，在人体内主要存在两种亚型:结构型COX-1和诱导型COX-2.COX-1基因定位于9号染色体，长度22kb，由11个外显子和10个内含子组成，是静止细胞合成基础PG的限速酶.COX-1呈原生性表达，几乎分布于体内所有正常组织，但炎症时不表达[5]，在保护胃黏膜细胞、扩张肾血管及控制血小板聚集等方面具有重要作用.COX-2基因定位于1号染色体，长度为8kb，含10个外显子和9个内含子，是迅速短暂的早期即刻基因，呈诱导性表达，即正常生理状态下，多数组织不表达[5]，而当受到包括生长因子、细胞因子、炎症递质、各种促癌因素、细菌内毒素和激素等刺激因素作用时，其表达迅速上调[6].免疫组化证实，癌细胞、炎症细胞、血管内皮细胞、纤维细胞均明显表达COX-2蛋白，而COX-1蛋白表达很弱[7].事实上，目前有大量研究证实COX-2可能参与人类多种肿瘤，尤其是消化道癌瘤的发生、发展，并且COX-2在诸如食管腺癌及其癌前病变Barrett食管炎中的作用正成为研究热点.
2 COX-2在Barrett食管及食管腺癌中的表达
2.1 Barrett食管及食管腺癌
Barrett食管由慢性酸反流所致，即正常的鳞状上皮被特定的柱状上皮替代.食管癌的两种主要组织类型分别为食管腺癌及食管鳞癌，近年来白种人中腺癌的发生率已超过鳞癌.Barrett食管的演变过程为:慢性胃食管反流→鳞状上皮增生→消化性食管炎和消化性食管溃疡→Barrett食管→柱状上皮异型增生→腺癌[8].
导致异型增生和癌变的关键病理事件是肠上皮化生，Barrett上皮是由于慢性损伤造成的肠上皮化生，被认为是癌前病变，发生腺癌的几率要比正常情况高30-125倍[9].据估计此风险性约为近1/250人年，而且在某些群体中风险性更高.风险分级以前是依靠组织学上对异型增生的发现，近些年来生物学标记物的研究发展对临床医生帮助很大.虽然这些生物学标记物尚未在前瞻试验被证实能够预测癌的发生，但其与癌的进展有关，其中包括细胞增生的评价、COX-2的表达、生长因子和癌基因、分泌因子、细胞周期蛋白、黏附分子、非整倍体及其他基因异常[10].
2.2 COX-2在Barrett食管及其相关腺癌中表达增高 Wilson et al
[11]发现15/19Barrett肠上皮化生、2/2Barrett异型增生、5/5Barrett相关食管腺癌中，COX-2mRNA水平升高，表明COX-2的过度表达是癌变的重要调节因素.Kandil
et al
[12]观察到相对正常食管黏膜患者COX-2蛋白在41簉rett食管患者中升高，但在有或无不典型增生中无区别，认为COX-2诱导可能是Barrett食管发生的早期事件.另一研究[13]提出，相比正常食管黏膜，Barrett黏膜上皮表达COX-2蛋白增加，91簉rett黏膜(无不典型增生)有COX-2表达，出现不典型增生者94%，腺癌者97%，相对低分化肿瘤，高分化肿瘤COX-2表达显著增高.可见COX-2表达高低从Barrett黏膜到腺癌无明显差别，与分化高的腺癌相关;COX-2表达增高可以发生在Barrett相关肿瘤发展的早期.Morris
et al
[14]用免疫组化方法研究COX-2表达，亦发现高度不典型增生和腺癌组的COX-2表达