中山大学附属肿瘤医院 张力 四川大学华西医院 周清华 执笔
前 言
实体瘤骨转移引起的骨骼并发症已经越来越受到临床医生的关注,目前国际上已有一些针对乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移的治疗指南(针对前列腺癌骨转移的指南也即将正式发表),但是并没有针对肺癌骨转移的临床治疗指南。虽然原则上肺癌可参照相关实体瘤骨转移的治疗指南,但由于肺癌本身的特殊性,所以在应用上仍存在一些差异。本共识运用循证医学的方法,根据目前的研究进展和相关研究数据给予临床医生切实的帮助。
参照相关指南(共识)的制定,本共识的产生将遵循以下原则:
● 多学科专家参与:肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科医生,以及生物统计学专家和医药界代表等;
● 通过复习公开发表的文献(截至2005年12月)和药厂提供的处方资料起草;
● 根据文献或资料的可信等级确定本共识(表1、2);
● 对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。
肺癌骨转移概述
肺癌骨转移的发病率:30%~40%;预后:1年生存率为40%~50%;中位生存时间: 6~10个月;分类:溶骨性、成骨性、混合性。
病因:肺癌细胞转移到骨并释放可溶介质,激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解介质,从而形成恶性循环。
肺癌骨转移的诊断
对怀疑有骨转移的肺癌患者建议进行以下的检查,以帮助明确诊断:①放射性核素骨扫描(ECT)检查;②X线/CT/MRI检查;③患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查。
(证据级别:Ⅱ,推荐级别:B)
肺癌骨转移诊断的研究
Ichinose等对早期(Ⅰ期和Ⅱ期)非小细胞肺癌( CLC)研究发现,常规骨ECT检查对无症状(骨痛)骨转移的诊断率提高不超过3%,94%患者因骨转移而ECT扫描阳性(真阳性)的患者都有骨痛症状或血清学指标升高。所以多个肺癌分期指南中均推荐,当临床出现高钙血症、血清碱性磷酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、 病理性骨折或骨痛者均应给予ECT检查。
ECT的敏感性高(62%~89%),但特异性较差,假阳性率为40%左右。临床上ECT主要用于骨转移癌的筛查,还可有助于确认转移的范围和转移灶数量,但单纯ECT检查阳性不能确诊,还需对ECT阳性的部位进行X线、CT或MRI检查确认,如果上述任一种影像学检查阳性方能诊断。大约1/3的患者出现骨转移但不伴骨痛,对于这类患者应该定期进行X线/CT/MRI筛查。
肺癌骨转移的治疗
骨转移的基本治疗目标:①缓解疼痛,恢复功能;②预防或延缓骨相关事件(Skeletal Related Event, SRE)的发生。
(证据级别:专家共识 , 推荐级别:专家共识)
有效的治疗手段包括以下几项:(这几种治疗均可治疗骨转移,治疗和预防骨转移引起的SRE,同时提高患者的生活质量)①全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等);②手术治疗;③放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗);④镇痛治疗;⑤双膦酸盐治疗。
肺癌骨转移双膦酸盐
临床应用专家共识
1. 双膦酸盐治疗骨转移引起SRE
双膦酸盐治疗骨转移引起的SRE:①唑来膦酸可有效预防或延缓肺癌骨转移(包括溶骨和成骨)引起的骨骼并发症;②治疗肺癌骨转移引起的骨骼并发症,推荐静脉注射唑来膦酸4 mg(15分钟),每3~4周重复1次。
(证据级别:Ⅱ,推荐级别:B)
唑来膦酸治疗 CLC骨转移的Ⅲ期临床研究(011研究)是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,目的是评估唑来膦酸4 mg与抗癌治疗联用在治疗肺癌、肾癌等实体瘤(除乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌)骨转移引起的骨骼并发症的疗效。
773例患者被随机分组,分别接受唑来膦酸4 mg(257例)或8 mg(266例)或者安慰剂(250例)治疗,每3周给药1次,每次输注5分钟,共治疗9个月(患者还每日补充500 mg钙和维生素D400 U,随食物一起摄入,以预防低钙血症)。
根据进入研究时的诊断( CLC与其他实体肿瘤)对患者进行分层,其中 CLC占50%,肾癌占10%,小细胞肺癌占8%。唑来膦酸4 mg组中有肺癌134例(52.1%),其他恶性肿瘤123例(47.9%);对照组肺癌患者占52.0%,其他恶性肿瘤占48.0%。
196例患者完成了为期9个月的核心研究,其中101例患者选择继续进行研究(扩展研究阶段),唑来膦酸4 mg、8 mg和安慰剂组分别有23.5%、31.3%和22.9%的患者完成了共21个月的研究。
(注:在所有患者都纳入研究后,数据安全监测委员会发现接受8 mg唑来膦酸治疗的一部分患者出现血肌酐水平升高,因此对研究方案进行修正,输注时间由5分钟延长至15分钟,输注量由50 ml增至100 ml,8 mg减至4 mg,被称为8/4 mg组,该组不包括在疗效分析之内。)
该研究的主要评价指标为9个月内至少出现一处SRE的患者比例。SRE的定义为:病理性骨折、脊髓受压、骨放射治疗、骨科手术。值得注意的是,在该研究中恶性肿瘤高血钙(Hypercalcemia of malignancy,HCM)并未被列入SRE定义中。主要原因是研究者认为,唑来磷酸治疗HCM的作用已被另一临床研究证实,但由于临床上认为HCM是具有重要意义的事件,所以研究者把分析比较9个月内至少出现一处SRE(加或不加HCM)的患者比例列为评价唑来磷酸治疗 CLC骨转移引起SRE作用的次要指标。该研究其他次要评价指标还包括:至首次出现SRE 的时间,骨骼并发症发病率(Skeletal Morbidity Rate, SMR,定义为SRE数目/年)等。
不良反应和死亡是最常见的研究中断原因,无论在核心研究阶段还是扩展研究阶段,各组中断研究的患者数接近。
在分析所有SRE(包括HCM)时,唑来膦酸4 mg组较安慰剂组显著减少;两组9个月内发生1次SRE的患者比例为38%对 47%(P=0.039);但两组主要终点(不包括HCM)无显著差异(38% 对 44% =0.127)。最常见的SRE为骨放疗和病理性骨折。在所有事件类型中均观察到治疗益处,尤其是唑来膦酸4 mg组没有患者产生HCM,而在安慰剂组则有8例(3% =0.004)。
唑来膦酸与安慰剂相比,至首次SRE的中位时间显著延长,达2个月以上。唑来膦酸4