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药物再开发的创新战略
来源:中国癌症网     点击数:     更新时间:2007-4-20 21:16:17  
药物再开发是不通过筛选新化合物,在现有药物中进行创新开发,制药公司能够通过发现现存药物的新应用,降低风险和成本。

近年里,雨后春笋一样涌现的生物技术公司已经集中在药物再开发上——开发现有药物的新应用。尽管药物再开发对制药工业并不是什么新玩意,大公司常常使用经典的生命周期管理战略常常将药物的使用延伸到新的适应症来维持或延伸药物线的价值——在建立专有的药物再开发公司的出现折射出一种普遍的趋势。今天,这种趋势显然是为了在生物技术界追求降低药物开发的风险。

最流行的寻求降低药物开发风险的三种战略是:1、开发现有药物中新的组分;2、临床阶段程序的引入式授权,常常是所谓NRDO(非研究,只开发)公司的核心战略;3、现存药物或已中断研究药物的重新设计来确定新的应用或治疗特性。

药物再开发公司天然的适合降低风险模式,因为他们使用已经得到药品监督管理部门批准的化合物来进行开发,这些化合物有确定的安全性和生物利用度资料,已被证明的组分和制造路径,及很好的理论上的药理学特征。

与新化合物实体相比,再开发的化合物能更快速地进入临床试验,需要的成本较低。但所有风险降低的战略产生的效果不同,在开发老药物的新递送系统的公司,或那些引入式授权临床阶段程序的制药公司及今天最新的药物再开发组织之间有显著的差异。

与药物新递送系统公司对比,一些今天的药物再开发公司由于他们的专利药发明引擎而区别开来。他们集中于发现现有药物的新的治疗性质和机制。与NRDO公司对照,领先的药物再开发公司在研究基础上的领导能力起杠杆作用。

这种能力包括能包括纯生物学方法或完全的用信息学方法来模拟和预测一些实验的方法,尽管研究工具可能不同,少数再开发公司已经创造出能够把新药物候选物带入前行中的临床开发中的专利药发明引擎。通过他们研究基础上的发明引擎,这些再开发公司有潜力扩展和更新他们的产品库。

在再开发中是将旧药物开发新的用途不是新药物发现。然而,创新是定义为发明新的治疗选项去治疗病人的疾玻其实在药物开发中有许多创新方法,不一定是寻找新的治疗化合物才是创新。

目前,药物发现的状态定义为现有的化学结构击中确定的相关疾病靶标。另一个药物发现创新的方法是创造一个新的化合物实体,这种实体被设计去击中存在的已被证明的靶标,相对于仿制(me too)创新花的时间要长的多,花的资金更大。这种再开发方法经常能提供一种比已经市场化的治疗方法增加的利益,这种方法使制药公司不冒与开发一个新的靶标相关联的风险。另一种方法是创造一个有新作用机理的新化合物实体,显然这一经典理想的药物开发方法产生高水平的创新,然而,随之而来的是高水平的风险。

再开发方法是使用新生物学的理解去发现已有化合物的新的作用机理或已存靶标在一种新疾病领域的新的关联性。再开发方法有潜力鉴定新的治疗疾病的首要机制,同时,避免一些与一种新化合物实体的开发相关的挑战。

再开发方法的一个有趣的方面是新靶标的发现能直接充分利用到新化合物实体的发明,新化合物实体更进一步的加强新的结构或靶标活性,并且因已知的与一个新的疾病相关的靶标相互作用的药物似的模板而获得收益。

药物再开发有两个核心的科学概念,第一个是一个单体药物常常与多个靶标相互作用,其优点是:一种药物再开发集中在次级或所谓的“靶标外”药物作用,然后进行化合物与次级靶标有关的新适应症的开发。

历史上,有显著“靶标外”作用的化合物已经贴上了“脏”的标签,因为他们产生副作用,然而,一种化合物在一种适应症的不良副作用有时能提供另一个适应症所希望的良好效用。再开发的努力基于化合物潜在的“希望的混乱”,这种混乱能给制药公司带来一种叫做“已知的化合物新靶标”的惊喜和收获。

第二种概念与一种疾病或生物学过程有关的靶标常常牵涉一些生物学过程,正因如此,另一种再开发的方法是建立一个已知的药物靶标与一种新的疾病的关联性。这种关联性导致现有药物的新的适应症的产生。

许多情况下,科学上的链环已经在靶标和疾病之间建立起来。在一些已有的化合物,化合物与靶标的链环建立得非常好,但新靶标的医学意义是在化合物的初始适应症的临床研究中偶然发现的。再开发的希望是基于已知靶标随后的能称为一种“已知的靶标新适应症”方法的医学潜能。

再开发药物的例子常常适合这些模型的一或两个。.一个戏剧性的“已知的新化合物靶标”方法的例子是Celgene公司的沙利度胺(thalidomide)的再开发,沙利度胺是上世纪50年代治疗怀孕妇女恶心和失眠的处方药。当怀孕妇女在怀孕的前三个月服用此药时,发现在儿童中引起严重的出生缺陷。科学家后来发现,除了镇静作用外,沙利度胺有抗血管生成和免疫调节作用,包括1998年发现的抑制α肿瘤坏死因子的作用,Celgene公司从这些新的靶标着手进行再开发,最终获得FDA批准作为市场上治疗麻风病的药物,沙利度胺成为了Celgene公司的旗舰产品。

默克的非那斯提(finesteride)是上世纪90年代出现的一个很明显的“已知的新靶标适应症”再开发方法的例子。非那斯提最初是用来治疗前列腺肥大的处方药,它阻断从睾丸酮转换到二氢睾丸酮的酶,后来发现非那斯提有防止男性典型秃顶的副作用,化学研究显示低剂量的非那斯提能被用来治疗男性典型秃顶,默克通过再开发,1998年FDA批准非那斯提作为脱发的治疗剂,商标为Propecia(非那雄胺)。

氯丙嗪是一种很少为人知道的再开发化合物的例子,但它是作为“已知的新化合物靶标”,也是“已知的新化合物适应症”方法药物例证的演化。1952年,法国外科医生Henri Laboriot发现氯丙嗪在高剂量时有镇静和止恶心的作用,氯丙嗪最初是被Rhone Poulenc公司作为抗组胺剂,其作用机理是作为一种多巴胺受体对抗物。

1952年,史克公司取得美国FDA对氯丙嗪的批准许可,作为一种镇静剂和止呕吐药推向市场,激励精神病学家在治疗严重的精神病去探索更高剂量的氯丙嗪。最近,CombinatoRx公司开发了CRx-026,CRx-026是一种二元作用抗癌药,这种药含有氯丙嗪和另一种有专利成分的化合物。CombinatoRx揭示了氯丙嗪在抑制一种重要的有丝分裂驱动蛋白的作用。这种驱动蛋白是以前不知道的氯丙嗪的靶标。氯丙嗪通过抑制有丝分裂驱动蛋白,使癌细胞的增生受到遏制,此药正在做临床方面的研究,极有希望获得批准为癌症治疗药。

今天的再开发公司沿着成功再开发沙利度胺、非那斯提和氯丙嗪的同样的生物学路径前进。但现在再开发的焦点是通过不同的驱动器来供应开发“燃料”,这些“燃料”包括新靶标的不断补充和广泛利用、新信息技术的出现及重要药物商标关键专利的到期。

由于众多的专利药制造企业都面临着药物尤其是重磅炸弹药物专利到期的问题,而开发新化合物实体意味着巨大的开发费用和风险,还有长时间的等待,而市场却嗷嗷待哺。现在药物再开发为他们提供了另一种选择,这种选择把目光定格在他们已有的获得批准药物,开发

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