肿瘤免疫学是免疫学深入到肿瘤学研究的一个分支，它是研究肿瘤的发生、发展与机体免疫的关系，以及应用免疫学原理和手段对肿瘤进行诊断、治疗和预防的一门科学。肿瘤免疫学是免疫学中发展最快的一个分支。人类的恶性肿瘤是危害人类最严重的疾病之一，其死亡率居各种疾病的第二位，并且在我国仍呈上升趋势。因此对肿瘤的研究受到广泛重视。
肿瘤免疫的概念起源于本世纪初。1909年Ehrlich首先提出，免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分⑴。此后人们认识到癌细胞是改变了的宿主成分。本世纪中期，Foley证实，纯系小鼠诱发的肿瘤能在同系小鼠之间移植，如在肿瘤的生长过程中将移植瘤完全切除，小鼠会对再次接种的肿瘤产生抵抗能力，再次接种的肿瘤或者不再生长，或者长到一定的大小便自行消退。这种抗性有专一性，因为它对再次接种来源于同系动物的另一肿瘤没有抵抗能力。实验说明，肿瘤确能被宿主视为\\\"非己\\\"而产生特异的免疫排斥反应。这使人们相信机体存在着抗肿瘤免疫机制。六十年代经Thomas、Burnet和Good等人将该观点系统化，提出了免疫监视学说。免疫监视学说的中心思想是：免疫系统具有一个十分完备的监视功能，能精确地分辨\\\"自己\\\"和\\\"非己\\\"的成分；它不仅能清除外界侵入的各种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能消灭机体内突变的细胞，防止肿瘤的生长，保护机体的健康。每当免疫监视功能由于这种或那种原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件；如果机体不具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大提高。临床也得到了一些支持的证据。原发和继发的免疫缺陷病人（如：艾滋病病人、为了防止移植排斥反应而应用免疫抑制剂的肾移植病人等）肿瘤发生率增多。然而，其肿瘤类型仅为淋巴网状肿瘤（网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤），其他肿瘤的发生率并无明显增高。至今人们对该学说仍有争议，肿瘤的免疫监视学说还有待进一步证实。七十年代层掀起一次肿瘤免疫治疗高潮，是以非特异性免疫治疗为主。最具代表性的是采用细菌制剂，如：卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（C. Pavum）。经过几年的研究，除了用BCG膀胱灌注治疗膀胱癌获得明显疗效外，人们对它们逐渐失去了兴趣，因为对其他肿瘤远期疗效并未显著提高，甚至有些结果还不如对照组。同时因未找到人类肿瘤特异性抗原，人们对免疫治疗失去了信心，随之肿瘤免疫学界出现了低谷。在此期间唯有肿瘤的免疫诊断有所进展。人们应用血清学方法测定甲胎蛋白（AFP）或癌胚抗原（CEA）等，作为肿瘤的辅助诊断和愈后的观察指标。此间，我国免疫学家创造了应用中药斑蟊酊皮肤发泡获取巨噬细胞，建立了测定巨噬细胞活性的方法，并作为肿瘤愈后的免疫指标监测；应用火箭电泳动态观察AFP的含量诊断早期肝癌获得成功。七十年代中期单克隆抗体技术问世，人们找到了一批肿瘤相关标志的抗体。人们将毒素、药物或放射性元素挂在抗肿瘤单克隆抗体上，利用抗体的特异性作为生物导弹的导向系统，治疗肿瘤，试图使治疗药物集于肿瘤区域提高治愈率，同时降低药物对全身的损害。但是，此类肿瘤单抗往往与其他正常的组织有一定的交叉反应，并且多为鼠源性抗体，对人来说它是很好的免疫原。重复使用鼠源性单抗，人体内会产生中和小鼠单抗的人源抗体，而降低了疗效。由于人源的杂交瘤抗体产生不稳定，所以难以获得成功。进入八十年代，伴随着分子生物学技术的发展，许多细胞因子的基因被克隆，并且运用基因重组技术在原核或真核细胞中进行表达，使那些在生理条件下难以分离的细胞因子得以大量生产，并成为临床制剂，促进了肿瘤的免疫治疗研究。最为典型的是Rose erg用白细胞介素2 （IL-2）在体外活化和扩增的淋巴细胞对肿瘤细胞有较强的杀伤活性，杀伤的瘤谱也较为广泛，而且不损伤正常的淋巴细胞，它被称为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。临床研究中应用体外活化和扩增的LAK输入病人体内的过继免疫治疗，对黑色素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤等有一定疗效。尤其那些在常规疗法不能取得疗效的患者中也取得了一些部分缓解和完全缓解的病例。该研究组的另一过继疗法是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），其杀伤效率高于LAK，临床取得同样疗效。这表明免疫疗法在肿瘤的治疗中可以获得疗效是不容否认的，并且与常规疗法有互补性，这也极大的鼓舞了肿瘤免疫学研究者。此时，再一次掀起了肿瘤免疫治疗的热潮。八十年代末期至九十年代初期对于人类肿瘤抗原、抗原的加工呈递和T细胞识别机制的研究有了突破性进展。基因重组细胞因子、人源化基因工程抗体已作为药物进入临床应用。树突状细胞的深入研究为肿瘤免疫提供了有力武器。今天已迎来了肿瘤免疫研究的春天。
二、肿瘤抗原
抗肿瘤免疫以细胞免疫为主，肿瘤只有表达特异的标志或靶子，免疫细胞才能有识别的对象。如前所述，五十年代应用纯系小鼠早已证实了肿瘤特异性移植排斥性抗原（TSTA）。然而，早期采用血清学方法仅发现人类胚胎性的肿瘤相关抗原（如：甲胎蛋白AFP和癌胚抗原CEA），虽然这些抗原可诱导机体产生特异性抗体，但是却不能诱导产生肿瘤特异性细胞毒性T（CTL）细胞介导的肿瘤排斥反应。应用单克隆抗体技术发现了大量肿瘤相关抗原，但它们仍然是基于异源抗原抗体识别的产物，不能作为肿瘤排斥抗原，然而，它们可用于肿瘤的辅助诊断和生物导弹的导向工具。人类肿瘤特异性抗原一直是困扰肿瘤免疫学界的难题。
肿瘤特异排斥性抗原是指肿瘤细胞上特异表达的能够被T淋巴细胞识别并参与T淋巴细胞活化的分子。人类肿瘤是否存在这种抗原呢？人们探索多年的重要问题终于在八十年代末期有了答案。比利时的Thierry Boon研究组巧妙地应用T细胞克隆技术，找到了人类肿瘤抗原，进而，运用分子生物学方法克隆了该抗原的基因。他们首先取病人的黑色素瘤进行体外培养，再将已建系的MZ2-MEL瘤细胞与患者自身的淋巴细胞重复进行淋巴细胞肿瘤细胞混合培养(MLTC)，刺激和扩增的细胞毒性T细胞(CTL)，用有限稀释法建立了不同的CTL克拢用一个克隆化的CTL杀伤MZ2-MEL瘤细胞，未被杀死的残余瘤细胞经扩增后再用其它CTL克隆进行杀伤，如对前者抵抗的残余肿瘤能被后者杀伤，说明MZ2-MEL瘤细胞存在不同的T细胞识别表位。应用此法发现了MZ2-MEL瘤细胞系至少有6个不同的T细胞识别表位。进而发现MAGE是一个大的基因家族，其中MAGE-1、-2、-3、-4、-6、-12基因与肿瘤密切性关。这些基因在其他多种组织来源的肿瘤也有高表达，如：MAGE-1在非小细胞肺癌和乳腺癌中高表达；MAGE-2在头颈、膀胱、结直肠癌中高表达，但除睾丸外其他正常组织均不表达。因此，这些基因编码的抗原有称为肿瘤特异性共同抗原。在此基础上该研究小组用类似的方法从黑色素瘤中又分离出BAGE、GAGE基因家族及在肾癌中分离的RAGE基因家族。前两者基因和MAGE一样，唯一表达的正常组织是睾丸。近几年，UGUR SAHIN等研究人员应用肿瘤患者自身血清筛选重组cDNA表达文库（SEREX）方法寻找肿瘤抗原。此法是提取的患者肿瘤细胞的mRNA，翻转录为cDNA并将它们插入噬菌体表达载体上位于b-半乳糖苷酶的a多肽基因上