作者：陈维，张军一，魏涛，焦志勇，罗荣城 摘要：目的：以B细胞为靶向的的单克隆抗体的放射免疫治疗对于惰性淋巴瘤病人，尤其是那些化疗耐药的淋巴瘤病人，提供了新的希望。淋巴瘤对放疗非常敏感，并且在最近10年以抗CD20抗体为载体的放免治疗的发展中，已经取得了很大的进步。材料和方法：我们总结分析了目前有关I 131标记的tositumomab (Bexxar)治疗非何杰金氏淋巴瘤病人的临床经验。结果：与未结合抗CD20的抗体比较，对于复发性低度恶性淋巴瘤和转化性低度恶性淋巴瘤病人，Bexxar的治疗OR较高。I 131有着长期的临床经验，使用安全，有合适的放射和药代特性。重要的是，I 131γ显像便于精确的计算治疗病人的合适剂量，因此能最大程度减少骨髓毒性。在Bexxar的临床实验中，Bexxar用于难治性淋巴瘤病人的OR波动于54%-71%之间。在关键的实验中，用Bexxar治疗后有长期缓解的病人数要大大高于那些末次化疗后取得较长缓解期的病人数。在76个初治的病人中，97%达到OR，并且有63%的病人达到CR。结论：这些数据显示了对于惰性淋巴瘤来说，Bexxar将成为一种重要的新的治疗方法。
关键词：放免治疗 免疫治疗 Tositumomab 非何杰金氏淋巴瘤
近来关于用单克隆抗体针对低度恶性的非何杰金氏淋巴瘤（NHL）的恶性B细胞的研究取得了可喜的结果。研究者充分利用存在于不同B细胞表面上的固定的抗原，包括CD20、CD19、CD22、CD52和HLA-DR，并且已经研制出多种针对这些抗原的单克隆抗体。对于免疫治疗来说，CD20是一个极好的靶点，因为它既不会从细胞表面脱落，在与抗体结合后也不会内在化，并且它表达在几乎全部的B细胞NHL肿瘤细胞上。当抗CD20抗体和表面抗原结合时，可以诱发凋亡、ADCC （抗体介导的细胞毒性效应）和CDCC（补体介导的细胞毒性效应）作用。在较早期的研究中用抗CD20的单克隆抗体美罗华（rituximab）治疗复发、低度恶性的NHL病人取得了可喜的成果，在一个有166个病人的的研究中，rituximab治疗达到48%的客观OR，包括6%的病人达到CR，疾病中位缓解期是13个月。虽然此研究证实了单克隆抗体治疗复发性病人的疗效，但较低的CR率意味着有进一步研究其它治疗方法的必要性，和美罗华联合化疗或者利用结合放射性核素的单克隆抗体的放免治疗（RIT）的研究由此开展。对于初治和复发的低度恶性NHL病人，美罗华和传统的CHOP化疗方案的联合治疗已经被证实它的安全性和有效性。近来，RIT已被证实，与没有联合放射性核素的单克隆抗体比较而言，RIT有较高的缓解率。
多项放免联合治疗的研究已在低度恶性淋巴瘤病人中开展，包括Bexxar（I 131 －tositumomab）和Zeverlin（Y90－tositumomab）。在密歇根大学中的首先开展的I/II期研究中，首先证实了Bexxar治疗的安全性和有效性，在此基础上用Bexxar治疗复发性低度恶性和转化性低度恶性的NHL病人达到71%的OR，包括有34%的病人CR。在两个多中心的研究及在一个单中心的研究中，对于初治低度恶性和转化性低度恶性NHL病人，用Bexxar治疗的疗效均得到了进一步的证实。在过去的10年中，基于积累的临床研究，都已证实了Bexxar治疗低度恶性和转化性低度恶性NHL病人的有效性和安全性。
1 药理学
1.1作用机制
放免治疗作为治疗NHL的一个尤其有效的方法有许多优势。首先，淋巴瘤是放疗敏感性肿瘤；第二，与全身照射不同，RIT把大量的能量作用于肿瘤局部，因此减少了对正常组织的损害；第三，标记了抗CD20的抗体有多重反应机制，除了诱导凋亡和ADCC和CDCC效应，放射性核素标记的抗体还传递致细胞毒性电离辐射，因此，与未结合放射性核素的抗体不同的是，当机体的免疫系统缺陷时，放免联合治疗将有效，并能够破坏肿瘤内的抗原阴性细胞，并能克服抗体差的渗透性而进入肿瘤内。由I131发射的高能量的β粒子具有细胞毒性，能够通过大约1-2mm的距离（平均长度是0.8mm，最大长度是2.4mm），因此能使抗原阴性的肿瘤通过临近肿瘤细胞表面表达的抗原连接的核素照射而得到杀死。
1.2临床药理学
I131的临床药理特性非常适合放免治疗。对于甲状腺疾病有较好疗效的I131，是第一个被用于RIT的放射性同位素，因为它容易获得并且容易与抗体结合。还有，可利用I131能够发射双重射线（包括β 和 γ粒子）成像和治疗的优点，如利用γ射线，可以计算单独病人体内放射性核素的清除率，因此决定每个病人个体化的治疗剂量。I131的半衰期（大约8天）也很适合RIT，因为它与人类的鼠原性抗体的半衰期近似。因此，当I131标记的tositumomab 与一个稳定的细胞表面分子CD20结合时，肿瘤在几天之内可以获得较高放射剂量。I131的另一个优点是β射线有相对短的平均放射半径（大约是1mm），减少了对环绕在肿瘤周围的健康组织的附带损害。当I131连接的抗体进行代谢时，自由I131代谢物被释放进入血液中，并通过尿液快速排泄。血液中自由I131也能被甲状腺摄取；然而，甲状腺内的积累也能够通过调整治疗前和治疗期间的病人KI浓度（ KI）而被有效阻止，因此能够减少其对甲状腺的潜在危害。然而，用Bexxar治疗的病人还是有大约5%的病人出现甲状腺功能紊乱。Y90标记的抗CD20的抗体也被用于治疗淋巴瘤。与I131相比，Y90有相对短的半衰期，释放的β射线能量较高，平均作用半径较长。其它释放β粒子的同位素，例如67铜（Cu67）也很有前景，但是它们的来源相当有限。因此，无论半衰期、作用半径、成像能力和临床运用经验，I131与其它同位素相比有较多优点。
在密歇根大学进行的详细的放射线显像研究也证明I131- tositumomab有适宜的肿瘤与正常组织的分布比率。Bexxar治疗的剂量限制性毒性是骨髓抑制，因此，骨髓的吸收放射剂量与肿瘤吸收的放射剂量的比率对于决定放射治疗剂量是重要的。在几个用Bexxar治疗的I 和 II期研究中证明，骨髓吸收的放射剂量是肿瘤吸收的十分之一。在一个I期剂量扩大研究中，对于血小板记数为150,000/mm3 的病人，整个身体所能承担的最大放射剂量（TBD）是75cGy。在这个剂量水平，骨髓吸收的剂量大约是100 cGy。大多数以75 cGy剂量治疗的病人在治疗后的4-6周紧有轻到中度的骨髓抑制，与此同时，有三个用85 cGy全身治疗剂量治疗的两个病人出现了3和4度的白血球减少症和血小板减少症。
2 低度恶性NHL治疗的有效性
在3个多中心的研究中及在一个单机构研究中，用Bexxar治疗复发性和难治性低度恶性以及转化性低度恶性NHL病人及部分初诊病人都取得了疗效。在全部这些研究中，基于以前的治疗，用Bexxar获得了高的OR和CR，并有较长的中位缓解期。
2.1多中心的II期研究
在一个多中心的II期研究中，用Bexxar治疗47例有组