哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军
白血病是常见的造血系统恶性肿瘤，在中国，发病率居恶性肿瘤的第七位，为4.7／10万人口；欧美国家为6.4／10万人口，居各种肿瘤的第六位。死亡率居各种恶性肿瘤的第六位。仍是严重危害人类身体健康的恶性疾病之一。近年来随着分子生物学、基因学组的研究进展，部分白血病的发病机制已明确，随着靶向治疗研究及临床新药应用的进展，已有部分白血病患者可以完全治愈，白血病已成为可治愈的恶性肿瘤之一。[1.2]
1 儿童急性淋巴细胞白血病治疗进展
儿童急性淋巴白血病（ALL）是儿童恶性肿瘤中最常见的疾病，占儿童恶性肿瘤的50%左右。日本、欧美血液学者统计，18岁以下的小儿白血病发生率为男性9～47万／100万人口，女性7～43万／100万人口。ALL占全部儿童白血病的75%左右。2003年，全球大约发生病例为11万，我国大约为1.5万左右。
根据2003年12月美国血液学年会（AHS）统计，小儿ALL治疗长期生存率（Event Free Survival，EFS）为80%。但低危标危组EFS已达到87.6%，已成为可以治愈而且是治愈率最高的恶性肿瘤之一。我国由于人口众多、幅原辽阔，各地区治疗疗效不相同。仅北京儿童医院和上海新华医院小儿ALL 5年无病生存率已达75%，接近了国际水平。我所ALL 5年EFS也达到了65%左右。但其它医院儿童血液科5年生存率仅为10％～15%左右。疗效极不平衡。主要原因：①经济因素；②弃医不治病例多达70％～90%左右；③技术问题，治疗不规范；④各地市无儿童血液中心。
我国除北京、上海、哈尔滨血液儿科中心有自己的方案，大部分还是以随机化疗为主，极不规范。
我国ALL主要分为低危、标危、高危三种，主要是以年龄、白细胞数、血红蛋白、血小板、免疫分型、染色体及临床表现进行分类。治疗方案也以标危及高危治疗方案为主，主要是VDLP或VILP方案为诱导化疗，其后以HD-MTX、HD-Ara-c、HD-CY及C L预防，一般采用序贯治疗及维持治疗，疗程为３年左右。[2]
ALL-BMF（德国）2000年方案。ALL-BMF从1976年～2000年已修改8次，它们将诱导化疗方案中的DNR换成IDA、HD-MTX在CR后共用４次。C 全头颅12GY成功照射，C L发生率为5.3％，是世界ALL并发C L最少的研究单位。全员8年EFS为80％，SR为85％，HR为70％。2003年12月总结了2000年方案，共1862例ALL、CR率98.2％，诱导死亡率1.3％，获得了世界上最好的疗效。另外，ph -ALL采用STI 571可使患者获50％CR。如加化疗可使患者获得79％CR，CR后再采用BMT，可使ph ALL患者EFS明显提高。[3]
2 成人急性髓细胞白血病的治疗
成人急性髓细胞白血病（AML）是成人白血病的主要类型，占成人各种白血病的60％左右。７０年代末采用ＤＡ方案诱导化疗可使69％的患者达到CR。80年代开始以IA方案诱导化疗可使CR率达到73％，但任何化疗方案终归会有70％的患者复发。近年由于分子生物学研究进展，WHO（2000年）已将AML分为４种遗传学亚型，预后好的AML为t(8;21)(q22;q22),AML/ETO M2型；t(15;17)(q22;q12)，PML/RARα M3；INV(16)(p13q22)，CBFB/MYH II M4E0，以上三种AML亚型，预后均较好，CR可达90％，5年DFS为70％。
2.1 AML分子靶向冶疗
2.1.1 抗CD33单克隆抗体的临床应用 CD33是一种糖蛋白，在90％的AML原始细胞上可检出，但在正常造血干细胞及非造血干细胞上不表达。单克隆抗体在AML应用，主要有以下几种：①原始未修饰的单克隆抗体，此类抗体疗效不佳，现未应用到临床。②单克隆抗体偶联放射性核素，现已应用于临床，但仍有较多的副作用。③单克隆抗体偶联化疗药物或毒素，现已应用治疗AML中并取得了较好疗效。[4]
2.1.2 CMA676（gemtuzumab ozogamicin，GO） GO是人原化抗CD33抗体HP676与Calicheamicin的诱导体（NAC-Y CALICHEAMI CIN, DMH）结合的一种新靶向药物，美国FDA已批准应用于≥60岁复发的AML。现正在与其它化疗药物如IDA、氟达拉滨、阿糖胞苷联合治疗复发AML取得了较好的疗效。但它有肝静脉栓塞（VOD）的严重副作用。2002年开始应用于ATRA CR后的APL巩固治疗，可使APL获无病生存，同时对多次复发的APL也有较好的疗效。我国还未上市。虽然AML分子靶向治疗取得了一定的疗效，由于AML是一组异质性疾病，发病机制极其复杂，靶向治疗仍不能特异性治愈AML。[5]
2.2 结构改造的新药在AML的临床应用 脂质体DNR现已开始了II、III期临床应用，应用最大耐受剂量（MTD）为150mg/m2/d×3d。II期与Ara-c联合应用冶疗复发难治AML，CR率为40％。FDA2003年已批准进行脂质体DNR（125mg/m2/d×3d Ara-c 1g/m2/dc.1×4）用于AML、ALL的一线治疗，CR率为87％。明显高于DA和IA组。酶脂质体去甲氧柔红霉素现已完成了I期临床试验。
2.3 酶抑制剂的临床应用 酪氨酸激酶受体突变在AML中也较常见，日本儿童血液中心
应用新的酪氨酸激酶抑制剂SU-5416治疗了12例复发AML，有6例CR，CR者用SU-5416单药维持，CR持续达10个月。法尼酰基转移酶抑制剂（FT1）R115777的I期和II期临床试验表明可有效治疗AML。2002年美国报道30％～40％AML伴有FLT-3突变和ITD，预后不佳。经用FLT3抑制剂治疗伴有FLT3突变·ITD的AML的II、III期临床研究，可使这类AML获得CR。
2003年美国AHS报道Genase e（bc1-2反义药物）治疗AML，可使难治性AML达到CR。
2.4 新的化疗药物的新组合 Toptecan Ara-C、Fludurabine Ara-C也广泛应用于AML的治疗，2003年报道arabine （2氯阿糖脱氧腺苷） Ara-C IDA 治疗AML，可获78％CR，对CML-BC患者可获56％CR。[6]
2.5 造血干细胞移植在AML的应用 2003年美国AHS总结，对于有预后不佳因素的AML仍然首先选择造血干细胞移植。一般AML在CR 1期进行造血干细胞移植效果更好，5年EFS大约为50%～70％，平均为59％，自体干细胞移植5年EFS为40％～50%，平均为44%。预后不佳因素的AML进行异基因造血干细胞移植5年EFS为46%，明显优于大剂量化疗（20％）和自体干细胞移植（20％）。我国北京大学人民医院对470例AML进行Allo-BMT，5年EFS为70％，达到