一百多年前人们就已发现肿瘤组织较正常组织富含血管 [1] ，但人们一直在争论肿瘤是由已经存在的血管提供营养，还是由新生血管提供营养，并且普遍认为这种血管反应只是一种炎症反应，并非肿瘤生长所必需。 1971 年， Folkman 最早提出肿瘤生长是血管依赖性的 [2] ，但当时这种观点并未为人所接受，而在这 8 年后毛细血管内皮细胞培养技术的建立 [3] ， 11 年后第一个血管生成抑制剂的发现 [4] ， 13 年后第一个血管生成活性蛋白的纯化 [5] 等一系列工作的完成，则使这一观点为越来越多的证据所支持，并使这一领域成为肿瘤研究的热点及肿瘤治疗的新策略。
一、肿瘤与血管生成
肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变成有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1 -2mm 3 。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程，可以概括为：原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长；瘤细胞侵袭基底膜；穿入血管或淋巴管；在循环系统中存活，形成瘤栓并转运到远隔靶器官；滞留于靶器官的微小血管中；穿出血管并形成微小转移灶；肿瘤血管形成，转移癌灶增殖。可见在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，无论肿瘤转移的起始或终末阶段血管生成均发挥着重要作用。
肿瘤组织中微血管密度的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断。如乳腺肿瘤微血管密度与其转移性能呈正相关 [6] ，对于淋巴结阴性的乳腺癌病人，多因素分析表明微血管密度相对于肿瘤的分级、肿瘤大孝雌激素受体阳性或其它标志物来说是一更好的判断乳腺癌转移潜能的指标 [7] ，这一结果已进一步为 5 年前瞻性研究所证实 [8] 。此外，其它多种肿瘤微血管密度亦与转移、复发、预后关系密切，如头颈部鳞状细胞癌 [9] 、黑色素瘤 [10] 、前列腺癌 [11] 、卵巢癌 [12] 、膀胱癌 [13] 、脑瘤 [14] 、非小细胞肺癌 [15] 、直肠癌 [16] 、骨髓瘤 [17] 等。值得注意的是新生血管的存在并不能用于良、恶性肿瘤的鉴别 [18] ，如肾上腺腺瘤属于良性肿瘤，但却是富血管的。
由上可见肿瘤的生长、转移、复发、预后与血管生成密切相关，以肿瘤的血管生成为靶点开发血管生成抑制剂，有可能使实体瘤的治疗效果得到较大的提高。
二、肿瘤血管生成的机理
血管生成过程涉及一系列的形态学及生化学改变。形态学改变包括内皮细胞降解母体小静脉的基底膜、内皮细胞的定向运动、发生有丝分裂、血管腔形成、芽式生长并形成血管襻、产生新的基底膜、外膜细胞的形成等一系列步骤 [19,20] 。
通常情况下内皮细胞处于休眠状态，是体内极度静止的细胞，内皮细胞的更新需要数百天，而骨髓细胞的更新平均只需要 5 天，分裂速率约 6 ′ 10 9 细胞 / 小时，血管生成中微血管内皮细胞的增殖速度同骨髓细胞相同，之所以发生如此改变，其生化学机制涉及到血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。
目前已分离和纯化了 20 多种血管生成因子和相关因子，至少 15 种血管生成抑制因子。血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子（ VPF/VEGF ）、酸性及碱性成纤维细胞生长因子（ aFGF ， bFGF ）、血管生成素 (angiogenin) 、胎盘生长因子（ PIGF ）、表皮生长因子（ EGF ）、白介素 -8 、肿瘤坏死因子 a （ TNF a ）等。在所有的血管生成因子中，对 VEGF 及 bFGF 的研究最为深入。 VEGF 具有增加微血管的通透性，促进不同来源的内皮细胞分裂增殖和血管构建、促使内皮细胞的迁移等多种作用，是已知的最强的血管通透因子。 VEGF 选择性地作用于血管内皮细胞膜上的两种 III 型酪氨酸激酶受体 flt-1 和 KDR ，通过磷酸肌醇特异性磷酯酶 C 使胞内 IP3 浓度升高而发挥作用 [21] 。 bFGF 是血管内皮细胞很强的促分裂因子及趋化因子，但目前对 bFGF 的研究还有很多不明之处：如 bFGF 缺少信号肽 [22] ，肿瘤细胞、细胞外基质、巨噬细胞等如何在没有信号传递的情况下产生 bFGF ； bFGF 静脉注射后约 30 分钟即可被正常机体清除 [23] ，而在肿瘤患者的血中其水平则持续保持较高水平；尽管已知在多种类型肿瘤患者的血及尿中 bFGF 水平均升高，但其来源还不清楚；此外， bFGF 不仅是内皮细胞的分裂原，同时也是成纤维细胞、平滑肌细胞的分裂原，而在实际的肿瘤组织学检查中发现毛细血管内皮细胞的增殖远远超过成纤维细胞和平滑肌细胞的增殖，在肿瘤血管生成过程中 bFGF 为何对内皮细胞有如此高的选择性，仍有待于进一步研究。
内源性的血管生成抑制剂主要包括 angiostatin 、 endostatin 、 troponin Ⅰ [24] 、转化生长因子 b （ TGF- b ）、血小板反应素（ thrombo ondin ）、血小板因子 4 （ PF4 ）、干扰素 a 、组织金属蛋白酶抑制剂（ TIM ）、催乳素 16kd 片断等。
三、血管内皮细胞信号传导机制
研究血管内皮细胞信号传导机制，对于有效地调节控制血管内皮细胞的增殖从而抑制血管生成有重要意义。
VEGF S （血管内皮细胞生长因子）家族除了 VEGF 原之外，目前研究主要包括五个成员，即 P1GF 、 VEGF-B 、 VEGF-C 、 VEGF-D 、 Orf 病毒 VEGF S ( 也称 VEGF-E ) 。 VEGF S 介导的血管内皮细胞信号传导是通过高亲和性的受体酪氨酸激酶（ RTK S ）来实现的。到目前为止，已鉴定了 VEGF S 的三种受体，即 VEGFR-1 、 VEGFR-2 、和 VEGFR-3 ，其最初名称分别为 flt 、 KDR/flk-1 及 FLT 4 。这三种受体均具有内皮细胞特异性，并且结构与功能上与 PDGF （血小板源性生长因子）受体家族相近，在其胞外部分具有 7 个免疫球蛋白同源区，在其胞内部分具酪氨酸激酶信号区。成人 VEGFR-1 及 VEGFR-2 主要表达于血管内皮细胞，而 VEGFR-3 则主要表达于淋巴管内皮。在 VEGF 家族中， P1GF 及 VEGF-B 只与 VEGFR –1 结合， Orf 病毒 VEGF S 只与 VEGFR-2 结合，而 VEGF-C 及 VEGF-D 则可与 VEGFR-2 、 VEGFR-3 相互作用 [25] 。
在多种类型的内皮细胞中， VEGFR 与 VEGF S 作用后，激活 MAPK 通路是一主要的信号传导方式。在毛细血管后静脉内皮， VEGF 介导的 MAPK 活化可被一氧化氮合成酶抑制剂所阻断，提示一氧化氮与 MAPK 的活化有关。在原代内皮细胞， VEG