由于MMR基因突变失活，造成错配修复缺陷，在DNA简单重复序列上积累成千上万的体细胞突变。H CC肿瘤中调控细胞生长的TGFβRII基因编码区中Poly(A)序列，IGFβIIR基因编码区中Poly(G)序列，控制细胞凋亡的原凋亡基因BAX基因中Poly(G)序列，以及免疫系统产生抗体有关的基因如β2微球蛋白基因等常有移码突变。MMR基因家族中hMSH3基因编码区Poly(A)和hMSH6基因编码区Poly(G)序列也是MIN肿瘤移码突变的热点[39]。
（三）诊断
1991年，国际H CC合作小组建立了临床诊断H CC的Amsterdam标准：（1）三个以上亲属患有病理证实的CRC，其中一人为另二人的一级亲属。（2）连续二代人受累。（3）其中一人以上发病年龄小于50岁。（4）除外家族性腺瘤玻
Amsterdam标准强调特异性，因而作为一个临床标准过于严格，存在许多缺陷：（1）没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值，部分H CC患者可能因此而漏诊；（2）无法发现发生新突变的新发病例；（3）对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊；（4）可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发CRC的家族诊断为H CC[32]。为了弥补这些缺陷，国际H CC合作小组制定了Bethesda指导标准，符合标准的患者建议检测其肿瘤是否存在微卫星不稳，以便为进一步基因检查提供依据。一些国家或机构制定了不同的H CC诊断标准，例如，日本H CC诊断标准包括：（1）一级亲属中三个以上患CRC。（2）一级亲属二个以上患CRC，和符合以下任何一条：①发病年龄小于50岁。②右半结肠癌。③同时或异时多原发CRC和/或肠外肿瘤[33]。
1998年国际H CC合作小组对Amsterdam标准做了修改，保留原标准为标准Ⅰ，修改后的标准为标准Ⅱ，内容如下：①亲属中三个以上患有病理证实的H CC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌/肾盂癌），其中一人为另二人的一级亲属。②肿瘤累及连续的二代人。③其中至少一人发病年龄小于50岁。④除外家族性腺瘤病[37]。Syngal报道，Amsterdam标准的敏感性和特异性分别为61%和67%； Amsterdam标准Ⅱ的敏感性和特异性分别为78%和61%[38]。
Amsterdam标准Ⅱ提高了部分肠外肿瘤在H CC诊断中的价值，但该标准未顾及中国等亚洲国家H CC肿瘤的发病状况，可能不完全适合中国H CC的发现及诊断需求。因此，建立符合我国H CC发病状况的诊断标准，不仅是大肠癌临床工作的迫切需要，也是我国H CC分子生物学研究的重要基础[33]。复旦大学附属肿瘤医院基于中国H CC患者和可疑H CC患者的临床特征总结、微卫星不稳分析以及错配修复蛋白表达检测，提出了中国H CC的临床诊断标准，暂名为复旦推荐标准，内容如下：（1）符合Amsterdam标准Ⅱ；或（2）符合①三个以上亲属患有病理证实的H CC相关肿瘤包括（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌、胃癌），其中至少一人患有病理证实的结直肠癌。亲属中一人为另二人的一级亲属。②连续二代人受累。③其中至少一人发病年龄＜50岁。D＝排除家族性腺瘤玻实际上，复旦推荐标准是Amsterdam标准Ⅱ的补充标准，其目的在于将胃癌纳入H CC诊断标准，希望使之更符合我国H CC的发病状况，但是该标准的特异性和敏感性尚有待于进一步的研究证实[33,40]。
（四）H CC患者及其家庭成员的疾病监控
1. 结直肠检查 H CC患者的腺瘤和癌灶多发生于脾曲以上的近端结肠。20岁起发生结直肠癌的危险性开始增加，至60岁时，57%~80%的患者将发生结直肠癌。定期纤维肠镜检查整个结直肠是有效的监控手段。由于癌变可能发生于肠镜下不明显的平坦病灶并且进展迅速，因此H CC患者肠镜检查的间隔时间应较一般人群短。
目前，多数学者建议对H CC家族成员多主张自25岁起，每1~3年做一次肠镜检查，但是否应行预防性结肠次全切除尚有争议[32,33]。Syngal分析了定期肠镜检查和选择预防性结肠切除术二种预防肠癌模式对H CC患者在死亡率和生活质量上的影响，发现H CC患者一生中发生结直肠癌的累计危险度为88.2%。定期肠镜检查能使累计危险度降至52%，而肠镜检查死亡率仅为0.02%。虽然，行预防性结肠切除术者较定期肠镜检查者平均寿命延长2.1年。但当分析中加入生活质量评估后，定期肠镜检查成为预防肠癌的最佳模式[41]。
2. 基因诊断 H CC诊断的确立以往大多通过获得尽可能详尽的家族史。但得到客观准确的记录往往很困难，而且小家庭限制了信息的获得。通过分子生物学方法识别患者MMR基因缺陷，使准确诊断H CC成为可能。对缺乏家族史但高度怀疑为H CC的患者，若通过检测发现有MMR基因缺陷，就能确诊为H CC，进而对其家属进行筛查和干预。
考虑到约90%以上的H CC肿瘤和仅12%~15%的散发性CRC显示MIN，故MIN存在与否，可以作为估计H CC可能性的有价值的指针。此外，错配修复基因缺陷使得相应基因蛋白表达缺失或降低，可通过免疫组化方法发现。因此，目前多将MIN分析和免疫组化方法检测错配修复基因hMLH1和hMSH2的蛋白表达作为进行MMR基因突变检测前的初步筛查手段。随后再通过DNA连锁分析或直接DNA测序等方法进行MMR基因突变分析[41,42]。
五、Muir-Torre综合征
（一）临床特征与诊断
Muir-Torre综合征（Muir-Torre syndrome, MTS）是H CC的变异型。患者好发皮脂腺腺瘤和皮脂腺癌以及各种体内恶性肿瘤。临床诊断标准为：同时或异时的至少一处皮脂腺肿瘤(包括腺瘤、上皮瘤和癌)，和至少一处体内肿瘤。41%的MTS患者皮脂腺肿瘤发生早于或与体内肿瘤同时发生。由于单纯的皮脂腺肿瘤罕见，当患者诊断为皮脂腺肿瘤，尤其是皮脂囊肿瘤时，应警惕MTS的可能性。MTS的体内肿瘤谱与H CC的肠外肿瘤谱相似，而结直肠癌是MTS患者最常见的体内肿瘤[43,44]。
（二）发病机理
大多数MTS患者存在MMR基因的种系突变，提示MTS是H CC的一个变异表型。目前，MTS患者 hMLH1和hMSH2基因突变都有报道，但是，典型的H CC患者中hMLH1和hMSH2基因突变的几率相似，而MTS患者的MMR基因突变主要集中于hMSH2基因[45,46]。Mangold检测了41个MTS患者的MMR基因，发现93%的MMR基因种系突变位于hMSH2基因。显示H CC患者中MTS表型与基因型相关[46]。
（三）MTS患者
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