八、 Cowden综合征和Ba ayan-Riley-Ruvalcaba 综合征
（一）临床特征
Cowden综合征于1963年首先由Lloyd和De is报道，并依照患者的姓氏将其命名为Cowden综合征。以后陆续发表的报道证实该综合征是以多发性错构瘤为特征的常染色体显性遗传综合征，部分Cowden综合征患者好发恶性肿瘤，以乳房癌、甲状腺癌、子宫内膜癌最多见，据报道，患者一生中发生乳房癌和甲状腺癌的危险度分别为3%~12%和25%~50%。但是患者发生大肠癌的危险度尚不确定，至今仅有4例肠癌报道[64,65]。其常见症状详见表1。
表1 Cowden综合征临床表现
粘膜和皮肤（90%~100%） 毛根鞘瘤
肢体末端过度角化
多发性乳头状瘤丘疹
甲状腺（50%~67%） 甲状腺肿
甲状腺腺瘤
甲状腺癌
乳房 乳房纤维腺瘤/纤维囊性病变（76%女性患者）
乳腺癌（25%~50%）
胃肠道（40%） 错构瘤性息肉
巨头畸形（38%）
生殖泌尿系统（44%女性患者） 子宫平滑肌瘤（多发性，发病早）
1960年Riley和Smith首先描述了合并巨头畸形、视神经乳头水肿和血管瘤的病例，1971年Ba ayan又报道了合并巨头畸形、多发性脂肪瘤和血管瘤的患者，1980年，Ruvalcaba报道二例男性患者合并巨头畸形、肠道错构瘤性息肉、阴茎色素沉着和精神发育迟缓。由于这些病例的临床特征十分相似，1990年在Cohen的建议下，上述三者被合并称为Ba ayan- Riley-Ruvalcaba综合征[66]。
Ba ayan-Riley-Ruvalcaba综合征属常染色体显性遗传综合征，其常见症状包括：巨头畸形、发育迟缓（包括动作、智力、语言）、脂性肌并脂肪瘤、血管脂肪混合瘤、龟头色素沉着、肠道错构瘤性息肉(幼年性息肉)、第一掌骨、第二和第三节指（趾）骨超长等。以阴茎龟头色素斑为最具特征性，部分患者出生时可没有龟头色素沉着，但随着年龄增长而色素沉着逐渐出现；约35%~40%的患者伴肠道错构瘤性息肉，可出现贫血、腹泻、梗阻等症状[123~126]。对于这一综合征是否具有发生恶性肿瘤的倾向目前尚有争议[125,126]。
Cowden综合征和Ba ayan-Riley-Ruvalcaba综合征与大肠癌的关系虽然都不密切，但由于患者好发幼年性息肉，因此极易与幼年性息肉病混淆诊断，了解这二个综合征及其诊断将有助于幼年性息肉病的鉴别诊断。
（二）诊断标准
Cowden综合征临床症状多种多样，因此诊断标准比较复杂。由国际Cowden综合征协会制定最新的2000版内容已在国际综合癌症网络（NCCN）推广[127]，内容见表2。
目前为止，全球关于Ba ayan-Riley-Ruvalcaba综合征的报道虽然已超过50例，但至今尚未建立明确的疾病诊断标准[125,126]。一些学者认为，当患者同时具有巨头畸形和生长发育和精神发育迟缓时即应考虑为BRRS，男性患者应检查龟头以帮助鉴别诊断[126]。
表2 2000版国际Cowden综合征协会Cowden综合征诊断执行标准
特殊病征
(粘膜与皮肤病变） 面部毛根鞘瘤
肢体末端角化过度
多发性乳头状瘤丘疹
粘膜病变
主要病征 乳房癌
甲状腺癌（除外髓样癌）
巨头畸形
Lhermitte-duclos 病
子宫内膜癌
次要病征 其他甲状腺疾病（如腺瘤、甲状腺肿）
智力发育迟缓（IQ ≤ 75）
胃肠道错构瘤
乳房纤维囊性病变
脂肪瘤
纤维瘤
生殖泌尿系统肿瘤（如肾细胞癌、子宫肌瘤）或畸形
无家族史者的诊断 ①粘膜与皮肤病变伴有：
≥6个面部丘疹、其中≥3个是毛根鞘瘤；或面部皮肤丘疹和口腔粘膜多发性乳头状瘤；或口腔粘膜多发性乳头状瘤和肢体末端角化过度；或≥6个掌、足底角化过度。
②符合二项主要病征，其中一项为巨头畸形或LDD
③符合一项主要病征和三项次要病征
符合四项次要病征
有Cowden综合征家族史者的诊断 ①符合任何一项主要病征伴或不伴次要病征
②符合二项次要病征
（三）发病机理
1996年，Nelen等人通过对12个Cowden综合征家族的基因连锁分析发现，该综合症患者的基因突变位于10q22-q23[128]；十个月后，Liaw等人证实Cowden综合征由位于10q23的PTEN基因的种系突变造成。该基因为与Te in同源的磷酸化激酶，故而得名，参与调控细胞生长，属抑癌基因[129]。1998年，Marsh对37个Cowden综合征先证者的基因分析结果显示，约80%的Cowden综合征患者存在PTEN基因种系突变[130]。
同一期间，Marsh等人于1997年通过对二个Ba ayan-Riley-Ruvalcaba综合征家族的基因分析首先发现该病的生物学基础也为位于10q23的PTEN基因的种系突变。他在随后对43个Ba ayan-Riley-Ruvalcaba综合征先证者的研究中进一步证实，约60%的患者存在PTEN基因的种系突变[131]。
鉴于上述基因学发现、以及在二者在临床特征上本身就有许多相似之处，近年来越来越多的学者认为，至少部分Cowden综合征和Ba ayan-Riley-Ruvalcaba综合征是“等位疾脖，亦即为同一种疾病的不同表现，并建议将其统称为PTEN错构瘤性肿瘤综合征（PTEN Hamartoma Tumor Syndrome，PHTS）。尽管如此，对现有的文献回顾显示，65%的Cowden综合征患者突变位于PTEN基因最初的5个外显子及启动子区域，而60%的Ba ayan-Riley- Ruvalcaba综合征患者的突变位于PTEN第6至第9号外显子区域[125,130~132]。
目前尚不清楚没有PTEN基因突变的20%的Cowden综合征患者和40%的Ba ayan- Ri
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