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恶性脑胶质瘤的免疫治疗
来源:中国癌症网     点击数:     更新时间:2006-8-19  
尽管有手术、放疗和化疗等综合治疗手段,在过去20多年中恶性脑胶质瘤的预后无明显改善,人们正寄希望于新型治疗方法。

    免疫治疗通过激发和补充机体的抗肿瘤免疫能力来杀灭肿瘤细胞,具有特异性强、毒副反应轻和长期记忆等特点,是一种较理想的治疗策略,已在黑色素瘤、肾癌和大肠癌取得肯定的疗效。从理论上讲,正常脑组织既不表达MHC分子,又藉血-脑屏障与血循环相隔,是免疫豁免区,加上脑胶质瘤细胞表达免疫抑制因子,如TGF-β、PG E2、IL-10、IL-6、IL-8、VEGF等,一般认为免疫治疗难以奏效[1][2]。但近年来逐步有证据提示中枢神经系统并非免疫豁免区,先是发现在中枢神经系统内存在T淋巴细胞,随后观察到脑脊液和淋巴系统有交通,最近还发现小胶质细胞(microglia)能递呈抗原,这些发现为脑肿瘤的免疫治疗提供了理论基础[3][4][5]

  免疫治疗分为:1)非特异免疫治疗,如各种生长因子。2)过继性特异性免疫治疗,如LAK细胞、TIL细胞、细胞毒抗体等。3)主动特异性免疫治疗,如自体肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗等。过去的经验表明:IL-2、IFN等细胞因子和LAK细胞对脑胶质瘤无肯定的治疗作用,但特异性免疫治疗出现可喜苗头。

 1.肿瘤细胞疫苗:   

经放射线灭活的肿瘤细胞能诱导机体产生抗肿瘤免疫,称为肿瘤细胞疫苗。激活人体特异性免疫需要满足3种信号:1)抗原-MHC 分子复合物(第1信号),2)免疫共刺激分子(第2信号),如B7等,3)刺激淋巴细胞扩增的因子(第3信号),如IL-2、IFN等。肿瘤疫苗模仿上述抗原递呈机理,从而激发机体抗肿瘤免疫。灭活的肿瘤细胞在体内、体外均不能增殖,在经历短时间细胞周期停滞后走向凋亡。接种灭活的肿瘤细胞后,真皮内的树突状细胞摄取正在凋亡的肿瘤细胞,加工肿瘤抗原成8-10个氨基酸的短肽,使之在内质网内与HLA I类分子相结合,然后递呈于细胞表面,激发CD8CTL细胞,产生抗肿瘤免疫。由于外来抗原本应与HLA II 分子结合,激发体液免疫,上述肿瘤疫苗的抗原递呈机制又称交叉递呈(cross presentation)[6]。与异体肿瘤细胞疫苗相比,自体肿瘤细胞疫苗(autologous tumor vaccine, ATV)拥有个体特异的肿瘤抗原和HLA分子,比异体肿瘤细胞疫苗安全、有效。自体肿瘤细胞的免疫原性弱,一般在制备自体肿瘤细胞疫苗时添加免疫佐剂,如福氏佐剂、病毒、细菌、细胞因子等,也可用分子克隆的策略将上述3类信号分子转染肿瘤细胞。  Schirrmacher[7]报告鸡新城疫病毒(Newcastle disease virus, NDV)修饰的自体肿瘤细胞疫苗瘤苗(ATV-NDV)对恶性胶质瘤有一定的效果。其方法为自体肿瘤细胞经短期培养后再制备ATV-NDV,在病人辅助放疗结束后3周开始免疫治疗,共免疫8次,前4次免疫每3周一次,后4次免疫为每4周一次。平均随访19.5月,到术后24月时,对照组11例全部复发,其中6例死亡,而22例受试病人有6例复发,其中2例死亡。受试组的中位稳定时间达12.5月,而对照组为9.8月。

考虑到胶质瘤细胞的抗原性低于一般的实体瘤,而且很难获得足够数量的自体肿瘤细胞(108细胞,相当于直径1cm的肿瘤组织),现在倾向于主动免疫和过继性免疫治疗联合应用。Plautz[8]报告短期培养自体恶性胶质瘤细胞,待获得足够数量肿瘤细胞后制备成自体瘤苗,辅以GM-CSF,接种自体瘤苗于股内侧。接种后8-10天切除肿大的腹股沟淋巴结,将淋巴结制成单细胞悬液,经TL-2刺激后回输LAK细胞。6例IV级胶质瘤2例PR,4例III级胶质瘤2例PR,结果令人鼓舞。Wood[9]报告11例复发的恶性胶质瘤(III/IV 级)再次手术后辅助BCG修饰的自体肿瘤细胞疫苗(ATV-BCG)和CD3AK治疗,2例无瘤生存4年以上,1例PR,但未能延长生存时间,其余的无反应。Sloan[10]用GM-CSF修饰的自体肿瘤细胞疫苗(ATV-GM-CSF)接种2次,间隔2周,第2次接种后3周左右输注CD3AK细胞1次。到输注CD3AK细胞时19例恶性胶质瘤病人中1例CR,7例PR,其余为SD。到术后3月时,2例PD,12例SD,5例有改善,中位生存时间达12月。

  2.树突状细胞疫苗:树突状细胞(dendritic cell, DC)是专业抗原递呈细胞(antigen-presenting cell, APC),表达上述3种信号分子,能有效地将肿瘤抗原递呈到T淋巴细胞。荷载DC细胞的抗原既可以是肿瘤细胞,也可以是HLA 限制的CTL表位(8-10个氨基酸的短肽),还可以是编码肿瘤抗原的基因。由于DC细胞疫苗可以不依赖于新鲜肿瘤细胞,又有较高的抗原递呈效率,正成为新一代肿瘤疫苗的代表[11]。Yu[12]报告从短期体外培养的自体恶性胶质瘤细胞制备肿瘤抗原,将抗原荷载DC细胞,每2周免疫病人1次,共接种3次。在7例恶性胶质瘤病人中,不仅在4例病人的外周血观察到CTL活性增强,更重要的是在4例因复发而再次手术的病人中,在2例肿瘤组织内观察到大量CTL细胞和“记忆”

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