格列卫(伊马替尼，诺华公司生产)冶疗慢性骨髓性白血病(CML)的成功，证明人类可以通过发现和识别机体潜在的分子缺陷，并设计出相应的靶向治疗药物来医治癌症。近年来，其他小分子靶向抗癌药物，如易瑞沙(吉非替尼，阿斯利康公司生产)和Tarceva(erlotinib，基因泰克/OSI公司生产)在临床开发过程中进展顺利(见表1),从而进一步鼓舞了科学家们开发靶向抗癌药物的信心。随着基因组学和蛋白质组学技术的不断发展，靶向抗癌治疗新纪元正在逐渐成为现实。
传统化疗Vs靶向治疗
长期以来，传统抗癌药物大都是作用于肿瘤细抱的DNA合成和细胞分裂过程，它们主要包括抗代谢药和烷化剂等(见表2)。尽管传统抗癌药物具有一定的临床疗效，但由于它们无法区分肿瘤细胞和正常机体细胞，因而会引起严重毒副反应。从上世纪80年代开始，随着一系列特定癌症基因的发现，人们逐渐找到了一条更为合理的靶向抗癌治疗新途径。
酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键蛋白质，它已成为目前抗癌新药开发的主要靶标之一。近年来的研究证实，染色体9和22易位导致了费城染色体的形成，以及随后的p210 Bcr-Ahl融合蛋白的产生。Bcr-Ahl已被证明是造成白血病的癌基因，它在所有CML病例以及50%的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)病例中均有出现，Bcr-Ah1融合蛋白的Ah1部分可以表现出酪氧酸激酶活性，它能够将三磷酸腺苷(ATP)上的磷酸基转移至各种底物的酪氨酸残基上，从而引发CML。因此，从理论上说，Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制剂应该能有效地选则性治疗CML以及其他Bcr-Ahl阳性白血病。
研究发现，格列卫能够与Ahl酪氯酸激酶的ATP结合位点特异性结合，从而阻止ATP与Ahl的结合，阻断了Ahl诱导的细胞增生、调亡所需能量的传递，随后，科学家们又陆续发现，格列卫能够抑制包括p210Bcr-Abl.pl85Bcr-Abl、v-Ahl和c-Ahl酪氨酸激酶在内的各种Ahl酪氨酸激酶，以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和干细胞因子受体(c-Kit)等酪氨酸激酶的活性。上述一系列研究结果表明，格列卫能够阻断引发白血病转化过程的特异性信号传导通路，但同时又不会影响正常的传导通路，从而为格列卫的靶向抗癌冶疗打下重要的基础、在经过随后一系列成功的临床试验之后，格列卫终于在2001年正式获准上市销售，这也是人类首次利用正常细胞与白血病细胞之间的差异来开发靶向冶疗药物，并获得临床成功的一个例子。
合理的新药设计
从某种程度上说，CML与Bci-Ahl之间存在的联系是伴随着格列卫的开发过程而逐步得到阐明的。Tarceva和易瑞沙均属于另外一种酪氨酸激酶一一表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，它们的开发过程与格列卫存在相似之处。人们对EGFR与不同类型癌症之间关系的认识同样也随着FGFR抑制剂开发过程的进展而逐步得到丰富和加深，基础知识的缺乏并没有延缓这类靶向抗癌药物的开发进程，反过来，人类有关EGFR分子通路的新知识也没有大大加快FGFR抑制剂的开发速度。因此，在某种程度上讲，格列卫、Tarceva和易瑞沙可以被看作是新药开发过程新旧两种方式之间的一条桥梁。通过基因组学和蛋白质组学技术，我们完全可以获得比以往更多的与癌症有关的分子通路知识，从而有利于我们更加合理地设计新型抗癌药物。
现状与展望
针对携带有特异性靶标的癌症细胞，同时具有较少的毒副反应，这就是新型靶向抗癌药物的共同特征。正因如此，目前世界生物医学界都十分热衷于开发类似格列卫、Tarceva和易瑞沙这样的靶向抗癌新药，同时，他们也怀着迫切的心情等待着这些药物正在进行的长期临床试验的结果。现在，几乎没有人会怀疑这些靶向抗癌药物会对临床产生巨大的冲击力，也没有人怀凝它们会改善不同类型癌症患者的生存时间和生活质量。
从市场角要来看，这些靶向抗癌药物都有可能成为重磅炸弹式的品种(见图1)，不过，对这种事情谁也无法作出保证，例如，由于最初批准的适应症(CML)的发病率较低(在美国，约为5000人/每年)(见图2)，因此，格列卫的销售成绩一直低于预期值。不过，在随后的几年中，格列卫申请扩大了适应症范围，包括与c-KIT基因突变有关的胃肠道基质细胞瘤(美国发生率约为2000人/每年)。此外，因为格列卫还能抑制PDGFR信号通路，所以今后它也有可能用于冶疗其他一些相关的癌症。
相对而言，EGFR抑制剂的市场规模可能要大得多，在美国，与EGFR过度表达有关的癌症包括肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肾细胞癌和食管癌等的总体发生率为每年58.2万人，估计到2005年，EGFR抑制剂的总销售额能够达到20亿美元。
有关易瑞沙和Tarceva的临床试验数据近年来也得到了陆续公布。在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅱ期临床试验中，传统化疗药物冶疗无效的患者在单独应用Tareeva后，其总体反应及病情稳定率达到了48%。在今年4月公布结果的Ⅲ期临床试验中，研究者们发现Tarceva可以明显延长患者的生存时间。在易瑞沙冶疗NSCLC的Ⅱ期临床试验中;受试者的肿瘤反应率为11.8%，此药已经于2003年5月在美国获准上市。虽然在最近刚刚结束的两项大规模多中心Ⅲ期随机对照研究中，易瑞沙联合化疗并不能提高晚期NSCLC疗效(J Clin Oncol,2004,22:777)，但是专家们还是建议将此药作为NSCLC的二线或三线治疗药物，单药用于铂类和紫杉醇类化疗失败的NSCLC患者，而且，最近公布的2004年版美国临床肿瘤学会(ASCO)“不可切除非小细胞肺癌治疗指南”以及美国癌症综合网络（NCCN)“非小细胞肺癌临床指南”均采纳了这一建议。
价格较昂贵的格列卫(每年治疗费用为28000美元)等靶向抗癌新药今后是否有可能进入政府和私人医疗保险机构的付费药品目录？对这个问题还有待作进一步的观察。在英国国家临床优势研究所(NICE)的报告中，科研人员指出，目前还需要更多的临床证据来探讨格列卫在治疗慢性期和危象期CML时是否能够延长患
[1] [2] 下一页