夏门大学抗癌研究中心福建省夏门市（ 361005）

郭臻杨善民

端粒酶在绝大多数恶性肿瘤中特异性表达，这使得人们对肿瘤的抗端粒酶疗法产生了特别的关注。设想以端粒、端粒酶为靶点，通过抑制癌细胞端粒酶活性或直接抑制端粒延长、稳定，而使细胞无法连续增殖，继而进入衰老途径，直至死亡。同时端粒、端粒酶在肿瘤细胞与正常体组织之间的差别又可以减少端粒、端粒酶抑制剂对机体的毒副作用。现对端粒、端粒酶抑制剂研究进展予以分类介绍。

1 控制端粒延长靶点的物质

目前对端粒的研究表明，端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，包含若干的DNA双链重复序列，其末端为含多个G的单链DNA．不同物种端粒的重复序列和长度是不一样的，但每种生物体有其特定的序列和平均长度［如人的端粒为（TTAGGG）n，大约在15kb左右］。此外，端粒DNA上还结合有蛋白质，有两种结合形式：一种是结合于单链DNA；另一种则与端粒双链进行结合。前者在端粒末端提供帽状结构以稳定端粒；后者可能直接参与端粒长度平衡的维持，是端粒延伸的负调节因子［1］。目前所分离到的人端粒结合蛋白hTRF是一种双链结合蛋白，它参与维持端粒长度的稳定［2］。改变端粒结构和功能的抑制剂介绍如下。

1．1改变端粒结构导致的端粒酶活性失常端粒是由大量串联的重复序列组成的，其中一条链富含G，另一条富含C。端粒合成时先由端粒酶将端粒重复序列加到富G链上去，再由DNA聚合酶合成富C链。不同生物的端粒G链一般都采用紧实结构。而在所有的结构中，G-四联体是理论上最稳定的结构，它除了可在两条DNA分子间形成外，还可以在含四段重复端粒序列单链DNA中形成。Zahleretal［3］考察了端粒DNA的不同折叠方式作为引物时对四膜虫端粒酶的影响。他们发现端粒G－四联体结构启动端粒酶延伸端粒的效率最差，不能作为端粒酶的引物，另外，他们的进一步研究发现，端粒酶所需的引物可能不应有任何折叠。折叠的端粒DNA结构由于无法作为引物与端粒酶RNA组分碱基配对、结合，或者改变了端粒引物从端粒酶解离的速度而影响端粒的延伸。目前，所有已知生物的端粒都是在富G的那条链上由端粒酶进行端粒合成，因此，能促使或稳定端粒形成G-四联体结构的物质可能对癌症有潜在治疗意义。在Zahler et al［3］的报道中指出体外生理浓度（20mmol／L）下的K＋、Na＋离子可以形成稳定G-四联体结构，以前者的效果更明显．Sunetal［4］应用经典的引物端粒酶延伸技术为手段进行实验，发现小分子化合物2，6椂