进口化学药品注册管理办法变更后，申请人最关注并经常咨询的问题之一就是是否需要以及如何进行进口化学药品的临床研究。本期编发的这组稿件以“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售”的进口化学药品为例，对此问题进行了较深入的探讨。这些内容对规范我国进口化学药品的申报工作必将有所裨益。
进口化学药品为什么要要行临床床研究？
大多数申请进口的化学药品在境外已经获准上市，有一定的临床合理用药经验积累。但我们应看到，这些申请进口的化学药品在境外上市的时间不同，所积累的数据和经验不等；境外国家和地区的临床研究条件、监管水平不同；受经济和文化的影响，国内患者的疾病谱、疾病状态、诊疗标准与国外相比有时会存在一定差异；大部分药品有其相应的治疗剂量范围，在新地区上市需要借鉴已有的信息，根据特定的人群及其疾病情况加以确定；部分药物在不同种族中存在着较为明显的代谢转化差异；等等。因此，我们不能将这些境外已上市药品的临床应用信息（含药品说明书）全部照搬到国内来指导医患用药。
ICH（国际人用药品注册技术协调会）在其E5指导原则中也阐述了对药品在新地区上市前进行评估和必要的临床试验的观点，即对剂量选择有疑问，或对接受国外进行的临床对照试验仅有很少经验或无经验，或医疗条件和临床试验的设计和实施方式不同，或对该药物类型不熟悉时，申请人应考虑进行必要的临床研究。因此，我国要求对进口化学药品进行临床研究是很有必要的。
此外，还应指出，供药品注册用的临床研究具有一定局限性，因为药品上市后，伴随大量人群的应用还会提供更多有价值的信息。药品获准注册后并不意味着临床研究工作的结束，对于上市产品还应进行上市后的后续研究和监测，以获得更多的药品安全性和有效性信息。因此，进口化学药品的临床研究需要对注册、上市等过程全面考虑，不应只将注意力集中于注册阶段。
临床研究的关注重点是什么？
由于进口化学药品在不同国家有不同的人体用药经验和研发背景，因此，我国对其临床研究的关注点有所不同。
关注点之一：人体药代动力学研究和治疗学研究
对于未在国内使用的进口化学药品，技术审评的重点是结合药理毒理研究和国外临床研究资料，判定国外批准的用法、用量是否适用于中国人。
一种是国外上市时间较长、未进行过较系统的上市前临床研究的进口化学药品。这类药品的安全性通常有一定的基础，但是此前未曾在国外进行过较系统的人体药代动力学研究，或所进行的人体药代动力学研究尚不全面。鉴于这类药品尚无中国人的临床使用药理数据，申请人在申报进口时需要通过人体药代动力学研究了解其用于中国人的代谢特点，为药效提供支持。
另一种是国外上市时间不长、临床用药经验不足的进口化学药品。若国外已进行的种族药代动力学研究包括亚洲人，或曾进行过规范的国际多中心临床研究（包括种族药代动力学研究），那么这些研究结果对进口化学药品的国内临床研究有一定的参考价值。若国外所进行的种族药代动力学研究不包括亚洲人，或者未进行过规范的国际多中心临床研究，申请人则需考虑进行相应的人体药代动力学研究。
关注点之二：临床研究的阶段性一是国外临床研究的阶段性。有些在国外按快速审批程序申报注册的药品，国外药品管理机构在批准其上市的同时，还要求申请人进行后续临床研究和上市后监测。比如，某申请进口的抗真菌感染药已经获FDA批准在美国上市，也获EMEA批准在欧盟上市，但FDA和EMEA会要求申请人承诺并完成以下后续研究：完成一个附加的口服剂量扩大研究，以明确该药是否具有延长药效期的作用；进行另外的药物相互作用研究；进行世界范围的监测研究，以监测该药敏感性随时间而变化的趋势，并发现流行病学方面任何真菌种类的变化；在实验动物和人体中进行心脏收缩力的研究；提交有关药品质量、有效性和安全性的深入研究资料。
这些国外药品管理机构批准的附加信息，应是国内对该药品进行临床研究时予以关注的重点。
二是国内临床研究的阶段性。遵循药品研发的客观规律，进口化学药品国内注册阶段的临床研究结束后，仍可能存在需要后续研究解决的问题，这时申请人应考虑对其进行上市后进一步的临床研究。例如，药物—食物及药物—药物的相互作用，患者药代动力学、特殊人群药代动力学、药代动力学与药效动力学的联合研究等，这些研究数据对于临床实际用药具有重要的提示作用。但这些研究并非必须在临床研究阶段完成，申请人可以在药品上市后的应用过程中陆续进行。
关注点之三：药品在国外上市后的安全性、有效性监测信息
至于国外上市时间不长、临床用药经验不足的进口化学药品，由于申请人所能提供的国外临床用药的安全性、有效性信息不全面，对这些药品进行临床研究时，申请人应随时追踪国外的监测情况以及国外药品管理机构批准文件的变更情况，及时将这些情况上报国家食品药品监督管理局，并告知临床研究单位，尽可能地实现信息共享。例如，在美国和欧盟上市的某申请进口的抗真菌感染药，FDA和EMEA批准其上市的同时会要求申请人承诺并完成以下监测项目：收集有关该药在丙型肝炎和乙型肝炎患者中使用的信息；继续收集该药抗曲霉菌有效性的信息；继续评价该药与其他抗真菌药的交叉耐药模式；继续监测该药的耐药进展情况；进行世界范围的监测研究。这些研究获得的信息经国家食品药品监督管理局批准后须加入到该进口药品的中文说明书中，以更好地指导国内临床医师用药，尽可能地保证患者用药安全。
哪些药品可以考虑免除临床研究？
目前可以考虑免除临床研究的进口化学药品有以下几种。
一是OTC药品。按照《药品注册管理办法》（试行）规定，药品在申请注册时可以同时提出按照非处方药管理申请的有：已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症、给药剂量以及给药途径的药品；使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成分组成的新的复方制剂。而申请作为非处方药的进口化学药品注册申请，其技术要求与国内的非处方药一致。
二是单独申请进口已有国家标准的原料药。根据国家食品药品监督管理局《关于单独进口已有国家药品标准的原料药临床研究问题的请示》，对于这类药品，若药学审查符合原料药管理要求，可不再进行临床研究。
三是抗HIV药。根据国家食品药品监督管理局《关于解决艾滋病抗病毒治疗问题的意见》，对国外已批准上市的抗HIV药（原研发厂药品）的进口，申请注册时可免除临