将研究发现和进展进行集中展示和交流的权威平台，年会上传出的研究

信息在业界往往具有风向标的作用。第9届国际药物发现技术年会于8月

8~13日在美国麻萨诸塞州波士顿市召开，靶向癌细胞的多途径、多抑制

剂、多试验研究的新药发现进展成为本届年会上的热点。现将美国学者

SaraM.Mariani博士对这些热点进行的综述编译出来，希望能给读者带

来切实的借鉴。同时，也希望有机会参加这类国际学术活动的专家们不

吝赐稿，将国际医药科技最新进展及时传播出来，共同促进我国医药事

业的发展。

近几年的研究已经揭示出血管内皮生长因子（VEGF）与血管生成在

肿瘤稳定与生长中具有至关重要的作用。VEGF可促进靶标细胞的生存、

增殖与移动，所有肿瘤事件都和那些与癌细胞扩增相关的血管生成过程

有关。

在第9届国际药物发现技术年会上，与会的主流研究人员讨论了第

一代和第二代血管生成抑制剂在抗癌应用中取得的成果。他们提出，将

这些抑制剂与其他抗癌制剂或节奏性化疗（Metronomic疗法，即连续低

剂量口服化疗方案）联合应用，可能取得更好的抗癌疗效。

抑制血管生成与节奏性化疗联合

加拿大安大略多伦多大学的RobertS.Ker鄄bel博士介绍说，他们在

经历采用抑制血管生成化合物的单一制剂进行抗癌研究的初始失败之后，

发现抑制血管生成药物与更常规的化疗方案联合已经在亚组肿瘤病人中

显示出活性：VEGF抑制剂贝伐单抗（bevacizumab，每两周5毫克/千克

体重）与IFL方案[快速静注喜树碱－11（bolusirinotecan）、5－氟尿

嘧啶（5-flu鄄orouracil）与亚叶酸（leucovorin）]联合的3期临床试

验，显示出对转移性结肠直肠癌（CRC）病人的抗癌活性。

研究显示，上述联合治疗与仅用化疗方案的总有效率分别是44.8％

与34.8％，病人中位生存时间分别是20.3个月和15.6个月。这些结果使

得美国食品药品管理局（FDA）批准贝伐单抗与IFL联合作为转移性CRC

病人的一线治疗。贝伐单抗的3级与4级毒性包括胃肠道穿孔、伤口愈合

并发症、高血压、血细胞减少症、腹泻与疼痛。最近，FDA已经提出警

示，采用贝伐单抗治疗可能使严重的动脉血栓栓塞事件（如心绞痛、心

肌梗死、一过性缺血发作与脑血管意外）的发生风险上升两倍，其总的

发生率约为5％。

Kerbel博士指出，贝伐单抗（每3周15毫克/千克体重）与卡西他宾

（capecitabine）联合治疗转移性乳腺癌病人的3期试验已经失败，但

没有公布研究的详细结果。他表示，目前还不清楚与抑制血管生成药物

联合应用在这种情形中为何未奏效的原因。CRC与乳腺癌之间的生物学

差异或转移的分布类型、药物的剂量不同和／或与抑制血管生成治疗相

关的特异性化疗方案有可能为这种临床情况提供一些解释。

除了化疗和放疗外，许多抗肿瘤制剂可以发挥“附带的”抑制血管

生成作用，包括蛋白酶体抑制剂、雷帕霉素哺乳动物靶标（mTOR）抑制

剂、h -90抑制剂和信号传导抑制剂（如表皮生长因子阻滞剂）。这提

示这些化合物的应用能达到更好的抗癌疗效（同时靶向多条抗肿瘤途径），

且可减轻毒性反应，有可能降低治疗费用。但Kerbel博士注意到，新药

物用于临床已经导致平均治疗费用的快速增长：在最近批准的药物中，

采用贝伐单抗治疗的费用大约为4400美元／月（42800~55000美元／疗

程/人），采用西妥昔单抗（cetuximab，批准与伊立替康联合或单剂治

疗不能耐受伊立替康的CRC病人）的治疗费用是10000美元／月。对于数

量不断上升的癌症新发病人或癌症存活病人来说，这种高费用负担的药

物研发是否明智呢？他表达了自己的担忧。

节奏性化疗具有积极疗效Kerbel博士指出，节奏性化疗与抑制血管

生成药物联合应用，原则上具有较低的化疗药物相关毒性和较高疗效。

病人不用每隔几周接受最大可耐受剂量的冲击治疗，而接受较低的但是

连续剂量的化疗药物。这一新方式使得受损肿瘤内皮细胞没有时间康复，

因此剥夺了肿瘤生长与转移所必需的营养支持。节奏性化疗已经应用于

早期肺癌（T2）病人的辅助性治疗，每天小剂量的尿嘧啶／替加氟治疗

两年，只有2％的病人发生3级毒性。

新的研究表明，在较大剂量的缓解诱导方案之后，长期给予小剂量

的长春碱／DC101联合治疗（具有抑制血管生成活性），实验鼠的癌症

达到了长期控制。此外，在实验鼠中证明，曲妥珠单抗（trastuzumab）

与节奏性化疗联合在延迟肿瘤进展方面要比单用节奏性化疗或曲妥珠单

抗更有活性。

由Colleoni博士及其同事进行的一项乳腺癌研究显示，很低剂量的

甲氨喋呤加环磷酰胺治疗的总有效率可达到32％。这样的治疗不引起秃

发、恶心和呕吐反应，而这些反应在药物较大剂量间断给予时很常见。

重要的是，这种节奏给药方法使医疗费用大为降低。当然，上述结果需

要在更大数量的病人中作进一步证实。正在美国和加拿大进行的一项研

究就是将贝伐单抗与甲氨喋呤／环磷酰胺节奏治疗方案的联合应用研究。

那么，如何确定节奏性化疗方案或与抑制血管生成的抑制剂联合应

用的最佳剂量？Kerbel博士指出，最理想的方法通过简便易行的可测定

生物标记的评价来确定。目前，通过彩色流式细胞仪来测定血液中的内

皮前体细胞（CEPCs）数量的新技术正在开发当中，以评价节奏性化疗

对肿瘤应答和内皮完整性的作用。但与会学者对这种方法有争议：前体

细胞在新近形成的内皮中的比率变化太大（1％~50％），从而使得这种

标记不可靠；CEPCs可产生周细胞而不是内皮细胞。另有研究人员认为，

CEPCs对于器官移植是重要的，但在内生的肿瘤中并不重要。

Kerbel博士在回答上述观点时表示，目前需要研发的是与许多实验

系统和不同种类实验鼠的血管生成和血管性显型密切相关的生物标记。