从全世界范围来说，肺癌已经成为目前最主要的癌症致死原因。其中，非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）是最常见的肺癌类型，约占肺癌总病例数７５％。一半以上的ＮＳＣＬＣ患者在进入晚期之后才被发现，以铂类药物为主的标准一线化疗方案只能适度地延长ＮＳＣＬＣ患者的生存时间；而晚期ＮＳＣＬＣ的二线治疗药物数目极少，目前经美国食品药品管理局（ＦＤＡ）正式批准的晚期ＮＳＣＬＣ二线治疗药物只有多西紫杉醇一种。

由于细胞毒化疗药物对ＮＳＣＬＣ等实体瘤的治疗效果有限，且治疗特异性较差，因此，人们迫切希望能够开发出一些通过调节肿瘤生长和进展所依赖的异常信号通路而直接靶向于肿瘤细胞的新型治疗药物，期盼这些新药能够在减少不良反应的同时，为患者带来更佳的疗效

目前的研究显示，蛋白激酶有可能是癌症的关键调节因子，所以，制药企业和生物技术公司纷纷开始推出蛋白激酶抑制剂的开发项目，表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）等细胞膜受体酪氨酸激酶的靶向抑制剂更是其中的研究热点。其中，继吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）之后第二种在美国正式上市的小分子ＥＧＦＲ抑制剂——它赛瓦（商品名为Ｔａｒｃｅｖａ，曾被称为ＯＳＩ－７７４和ＣＰ－３５８７７４，由ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／基因泰克／罗氏生产，上市时间为２００４年１１月），是迄今惟一一个经临床试验证实，可明显改善ＮＳＣＬＣ患者生存时间的靶向治疗药物。

最近，美国德克萨斯大学肿瘤治疗学Ｈａｍｏｎ研究中心主任Ｊｏｈｎ Ｍｉｎｎａ教授以及内科副教授ＪｏｎａｔｈａｎＤｏｗｅｌｌ就ＮＳＣＬＣ靶向治疗及它赛瓦临床应用的热点问题进行了解答——ＮＳＣＬＣ治疗目前面临的主要问题是什么？

Ｍｉｎｎａ教授／ Ｄｏｗｅｌｌ 副教授：ＮＳＣＬＣ治疗面临的一个主要问题就是，标准化疗方案的疗效目前似乎已经进入一个难以向上突破的平台期。大量临床试验证实，含铂化疗方案是当前治疗晚期ＮＳＣＬＣ最有效的手段。在铂类药物基础上加用其他药物（紫杉醇／多西紫杉醇、吉西他滨或长春瑞滨）似乎只能进一步改善患者的安全性，而无法有效提高疗效。研究人员曾经尝试在上述化疗方案的基础上再增加第三种化疗药物，不过，至今为止还未有成功的先例。

此外，由于患者对标准化疗方案的临床反应千差万别，因此，ＮＳＣＬＣ治疗面临的另一个关键问题，就是如何根据不同肿瘤患者的分子学检查，以及药物代谢的个体间差异来开发新型药物基因组学检测手段，从而判断哪些患者可以通过化疗方案取得最佳治疗效果。

建议：为了进一步提高ＮＳＣＬＣ治疗疗效，研究人员有必要寻找更多的类似ＥＧＦＲ那样的新分子靶标，并在此基础上开发出有效的靶向治疗药物，如它赛瓦和吉非替尼等。此外，研究人员还应该尽快开发出快速筛选适合靶向药物治疗的患者的手段。例如，近年来的研究发现，通过检测ＥＧＦＲ酪氨酸激酶区的体细胞突变，可以发现那些对ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂有较强临床反应的ＮＳＣＬＣ患者。不过，也有其他随机临床试验发现，某些未携带变异型ＥＧＦＲ的患者同样有可能从它赛瓦单药治疗中获得好处。因此，要想真正准确预测患者对ＥＧＦＲ靶向治疗药物的临床反应，我们还必须找出这些临床反应（如ＥＧＦＲ过度表达或基因表达特征）之间存在的分子联系。

应用ＮＳＣＬＣ靶向治疗药物的最佳方式是什么？早期治疗或辅助治疗是否有效？在与其他药物联用方面目前有什么进展？

Ｍｉｎｎａ教授／ Ｄｏｗｅｌｌ 副教授：对许多靶向治疗药物而言，其临床前研究结果都提示，它们在癌症早期行清除手术后作为辅助性治疗药物应用时可能更为有效。目前，在现有辅助化疗药物基础之上加用吉非替尼或它赛瓦辅助治疗ＮＳＣＬＣ的几项临床试验都已经启动。

肺癌早期治疗的关键，是要应用化学预防（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）药物来阻止高风险患者肺癌的进一步发展。目前已有证据显示，受吸烟损害的肺上皮细胞中出现的ＥＧＦＲ异常信号可以用作肺癌的预测指标，而毒性较小的小分子口服酪氨酸激酶抑制剂则可以在这种预防性用药中担当重要的角色。

迄今，所有已经发表的、用以评价靶向治疗药物与标准化疗药物联用疗效的Ⅲ期临床试验（包括四项涉及吉非替尼或它赛瓦的临床试验）均未证实这种合并用药可以为患者带来额外的益处。对ＥＧＦＲ抑制剂而言，上述临床试验的阴性结果也许与试验所选择的受试者人群有关。这是因为，在开展这些临床试验时，人们尚未发现通过检测ＥＧＦＲ突变情况可以预测患者对ＥＧＦＲ抑制剂的临床反应。由于ＥＧＦＲ突变率比较低，因此在上述临床试验中，大多数患者可能都是携带野生型ＥＧＦＲ的，所以，这些患者在试验中未表现出较高的临床反应率也就情有可原了。目前，专门针对携带变异型ＥＧＦＲ肿瘤患者的临床试验正在策划之中。

至于不同类型靶向治疗药物之间的联用，目前已经获得了一些初步数据。ＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ癌症中心以及Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ大学的研究人员分别组织了一项它赛瓦联用贝伐单抗治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验。数据显示，这种联合用药具有较高的安全性，患者耐受良好。在另一项二线治疗转移性ＮＳＣＬＣ的Ⅲ期临床试验中，上述联合用药方案显示出与标准化疗方案相差不多的临床疗效。

研究发现，检测基因突变情况可以预测吉非替尼的临床反应。它赛瓦也是如此吗？

Ｍｉｎｎａ教授／ Ｄｏｗｅｌｌ 副教授：Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ－Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ癌症中心的Ｗｉｌｌｉａｍ Ｐａｏ及其同事发现，ＥＧＦＲ基因突变情况与肿瘤细胞对吉非替尼和它赛瓦的敏感性有关，通过检测ＥＧＦＲ基因变异型也许可以用来筛选对吉非替尼和它赛瓦有较佳临床反应的肿瘤患者。

女性、从不吸烟者、腺癌或支气管肺泡癌以及东亚裔肿瘤患者都属于更适合ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者人群，其原因可能与这部分患者人群中ＥＧＦＲ基因突变率较高有一定关系。

目前认为，受体酪氨酸激酶ＥＲＢＢ家族包括４个成员，即ＥＧＦＲ（ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）和ＨＥＲ４（ＥＲＢＢ４）。这４种ＥＲＢＢ亚型均由细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区三部分组成。当ＥＧＦＲ与其配体（如ＥＧＦ或ＴＧＦα）结合时，就会导致受体二聚体形成，进而激活ＥＧＦＲ细胞内部分的酪氨酸激酶活性，引发受体的自磷酸化过程，并启动与细胞增殖和存活有关的信号转导级联反应（如ＭＡＰＫ等，见上图）。

研究证实，ＥＧＦＲ的活化与肿瘤的生长和进展过程，包括细胞增殖、凋亡的抑制、转移和新血管生成等密切相关。ＥＧＦＲ在不同实体瘤中均有表达，ＮＳＣＬＣ肿瘤细胞中ＥＧＦＲ的表达率为４０％～８０％。正因如此，从理论上说，利用ＥＧＦＲ抑制剂来治疗ＥＧＦＲ表达阳性肿瘤应该具有良好的应用前景。

目前，有几种途径可以用来特异性抑制ＥＧＦＲ，例如，西妥昔单抗